Testar kombinationen av anticancerläkemedel Tiragolumab och Atezolizumab för att förbättra resultaten för patienter med återkommande glioblastom

Inklusionskriterier:

• Patienter måste ha histologiskt bekräftat IDH vildtyp World Health Organization (WHO) grad IV glioblastom vid första eller andra skov
• Dokumenterad sjukdomsprogression enligt definition av modifierade Response Assessment in Neuro-Oncology (mRANO) kriterier minst 12 veckor efter avslutad strålbehandling, såvida inte återfallet är utanför strålningsfältet eller har dokumenterats histologiskt
• Ålder ≥ 18 år. Eftersom det för närvarande inte finns några doserings- eller biverkningsdata för användning av atezolizumab i kombination med tiragolumab till patienter < 18 år, utesluts barn från denna studie
• Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) prestationsstatus < 2 (Karnofsky ≥ 60 %)
• Leukocyter ≥ 2 000/mcL
• Antal lymfocyter ≥ 500/mcL
• Absolut neutrofilantal ≥ 1 500/mcL utan stöd för granulocytkolonistimulerande faktor
• Trombocyter ≥ 100 000/mcL utan transfusion
• Hemoglobin ≥ 9 g/dL
• Totalt bilirubin ≤ 1,5 x institutionell övre normalgräns (ULN) (dock kan patienter med känd Gilberts sjukdom som har serumbilirubinnivåer ≤ 3 x ULN inkluderas)
• Aspartataminotransferas (AST)(serumglutamin-oxaloättiksyratransaminas [SGOT])/alaninaminotransferas (ALT)(serumglutamin-pyrodruvtransaminas [SGPT]) ≤ 2,5 x institutionell ULN eller ≤ 5 x ULN för patienter med levermetastaser
• Alkaliskt fosfatas ≤ 2,5 x ULN (≤ 5 x ULN för patienter med dokumenterade lever- eller benmetastaser)
• Glomerulär filtrationshastighet (GFR) ≥ 30 ml/min
• Internationellt normaliserat förhållande (INR) och aktiverad partiell tromboplastintid (aPTT) ≤ 1,5 x ULN (Detta gäller endast för patienter som inte får terapeutisk antikoagulering; patienter som får terapeutisk antikoagulering, såsom lågviktsheparin eller warfarin, bör vara på en stabil dos.)
• Serumalbumin ≥ 2,5 g/dL
• Negativt test för humant immunbristvirus (HIV) vid screening med följande undantag: individer med ett positivt HIV-test vid screening är berättigade förutsatt att de är stabila på antiretroviral terapi, har ett CD4+ T-cellantal ≥ 200/uL och har en odetekterbar viral belastning
• Negativt hepatit B ytantigen (HBsAg) test vid screening

• Positivt hepatit B ytantikroppstest (HBsAb) vid screening, eller negativt HBsAb vid screening åtföljt av något av följande:

  • Negativ total hepatit B-kärnantikropp (HBcAb)
  • Positivt totalt HBcAb-test följt av kvantitativt hepatit B-virus (HBV) deoxiribonukleinsyra (DNA) < 500 IE/ml. HBV DNA-testet kommer endast att utföras för patienter som har ett negativt HBsAg-test, ett negativt HBsAb-test och ett positivt totalt HBcAb-test
• Negativt hepatit C-virus (HCV) antikroppstest vid screening, eller positivt HCV antikroppstest följt av ett negativt HCV ribonukleinsyra (RNA) test vid screening. HCV RNA-testet kommer endast att utföras för patienter som har ett positivt HCV-antikroppstest
• Patienter med en tidigare eller samtidig malignitet vars naturhistoria eller behandling inte har potential att störa säkerhets- eller effektbedömningen av undersökningsregimen är kvalificerade för denna prövning
• Patienter måste genomgå en operation som är kliniskt indikerad enligt deras vårdgivare
• Förmåga att förstå och vilja att underteckna ett skriftligt informerat samtycke

Exklusions kriterier:

• Patienter med IDH-mutationer kommer att uteslutas från studien
• Patienter som har haft tidigare behandling med anti PD1, PDL1, CTLA-4 eller andra immunkontrollpunktshämmare
• Patienter som har genomgått tumörriktad terapi för den senaste sjukdomsprogressionen
• Patienter som inte har återhämtat sig till grad 0 eller 1 eller före behandlingens baslinje från kliniskt signifikanta biverkningar på grund av tidigare anticancerterapi (d.v.s. har kvarvarande toxicitet > grad 1) med undantag för alopeci
• Patienter som får andra undersökningsmedel
• Patienter med diagnosen immunbrist eller som behöver behandling med högdos systemiska kortikosteroider definierade som dexametason > 2 mg/dag eller bioekvivalent under minst 3 dagar i följd inom 1 vecka efter start av studieläkemedlet
• Patienter med svår, okontrollerad interkurrent sjukdom, samsjuklighet eller andra betydande tillstånd som skulle göra deltagande i detta protokoll orimligt riskabelt
• Patienter som är gravida eller ammar eller som förväntar sig att bli gravida eller skaffa barn inom den beräknade varaktigheten av studien, med början med screeningbesöket till och med 5 månader efter den sista dosen av studiebehandlingen. Kvinnor i fertil ålder (WOCPB) måste ha ett negativt serumgraviditetstestresultat inom 14 dagar innan studiebehandlingen påbörjas. En WOCBP som har ett positivt uringraviditetstest (t.ex. inom 72 timmar) före behandling kommer att uteslutas från studien. Om urintestet är positivt eller inte kan bekräftas som negativt, kommer ett serumgraviditetstest att krävas. En kvinna anses vara i fertil ålder om hon är postmenarkal, inte har nått ett postmenopausalt tillstånd (≥ 12 sammanhängande månader av amenorré utan någon annan identifierad orsak än klimakteriet) och inte har genomgått kirurgisk sterilisering (d.v.s. avlägsnande av äggstockar, äggledare) rör och/eller livmoder) eller annan orsak som fastställts av utredaren (t.ex. Müllerian agenesis). Enligt denna definition anses en kvinna med en tubal ligering vara i fertil ålder. Definitionen av barnafödande potential kan anpassas för anpassning till lokala riktlinjer eller föreskrifter. Gravida kvinnor utesluts från denna studie eftersom atezolizumab och tiragolumab är monoklonala antikroppar med potential för teratogena eller abortframkallande effekter. Eftersom det finns en okänd men potentiell risk för biverkningar hos ammande spädbarn sekundärt till mammans behandling med atezolizumab och/eller tiragolumab, bör amningen avbrytas om mamman behandlas med atezolizumab och/eller tiragolumab. För att undvika graviditet måste WOCBPs och män komma överens om att använda adekvat preventivmedel (d.v.s. preventivmetoder med en misslyckandefrekvens på < 1 % per år, såsom bilateral tubal ligering, manlig sterilisering, hormonella preventivmedel som hämmar ägglossning, hormonfrisättande intrauterina enheter och koppar intrauterina enheter) före studien, under behandlingen och i 5 månader efter avslutad behandling. Om en kvinna skulle bli gravid eller misstänker att hon är gravid medan hon eller hennes partner deltar i denna studie ska hon omedelbart informera sin behandlande läkare
• Patienter som inte kan följa protokollet och/eller inte vill eller som inte kommer att vara tillgängliga för uppföljande bedömningar, särskilt MRI-skanningar

• Aktiv eller anamnes på autoimmun sjukdom eller immunbrist, inklusive, men inte begränsat till, myasthenia gravis, myosit, autoimmun hepatit, systemisk lupus erythematosus, reumatoid artrit, inflammatorisk tarmsjukdom, antifosfolipidantikroppssyndrom, Wegener granulomatosis, Guillains syndrom, Guillain-B syndrom , eller multipel skleros, med undantagen nedan:

  • Patienter med autoimmunrelaterad hypotyreos i anamnesen som tar sköldkörtelersättningshormon är berättigade till studien
  • Patienter med kontrollerad typ 1-diabetes mellitus som har en insulinkur är berättigade till studien

  • Patienter med eksem, psoriasis, lichen simplex chronicus eller vitiligo med endast dermatologiska manifestationer (t.ex. patienter med psoriasisartrit är uteslutna) är berättigade till studien förutsatt att alla följande villkor är uppfyllda:

    • Utslagen måste täcka < 10 % av kroppsytan
    • Sjukdomen är väl kontrollerad vid baslinjen och kräver endast lågpotenta topikala kortikosteroider
    • Det har inte förekommit några akuta exacerbationer av det underliggande tillståndet som kräver psoralen plus ultraviolett A-strålning, metotrexat, retinoider, biologiska medel, orala kalcineurinhämmare eller högpotenta eller orala kortikosteroider under de senaste 12 månaderna

• Behandling med systemisk immunsuppressiv medicin (inklusive, men inte begränsat till, kortikosteroider, cyklofosfamid, azatioprin, metotrexat, talidomid och medel mot tumörnekrosfaktor-alfa [TNF-alfa]) inom 2 veckor innan studiebehandlingen påbörjas, eller förväntan. behov av systemisk immunsuppressiv medicinering under studiebehandlingen, med följande undantag:

  • Patienter som fick akut, systemisk immunsuppressiv medicin i låg dos eller en engångsdos av systemisk immunsuppressiv medicin (t.ex. 48 timmars kortikosteroider för en kontrastallergi) är berättigade till studien.
  • Patienter som fått mineralokortikoider (t.ex. fludrokortison), kortikosteroider för kronisk obstruktiv lungsjukdom (KOL) eller astma, eller lågdoskortikosteroider för ortostatisk hypotoni eller binjurebarksvikt är berättigade till studien
• Patienter med förekomst av extrakraniell metastaserande eller leptomeningeal sjukdom
• Patienter som har fått anti-angiogena eller anti-VEGF-riktade medel (t.ex. bevacizumab, cediranib, aflibercept, vandetanib, XL-184, sunitinib, etc.)
• Patienter med patenterad aktiv tuberkulos (TB)
• Patienter med tidigare allogen benmärgstransplantation eller tidigare solid organtransplantation
• Patienter som behandlas med systemiska immunstimulerande medel (inklusive, men inte begränsat till, interferon [IFN]-alfa eller interleukin [IL]-2) inom 4 veckor före cykel 1, dag 1. Studiens huvudutredare (PI) måste konsulteras om en patient behandlades med någon antikropp inom 4 halveringstider av nämnda antikropp
• Historik av idiopatisk lungfibros, pneumonit (inklusive läkemedelsinducerad), organiserande lunginflammation (d.v.s. bronkiolit obliterans, kryptogen organiserande lunginflammation, etc.), eller tecken på aktiv pneumonit
• Patienter som behandlats med terapeutiska orala (PO) eller IV-antibiotika inom 2 veckor innan studiebehandlingen påbörjas. Patienter som får profylaktisk antibiotika (t.ex. för att förhindra en urinvägsinfektion eller kronisk obstruktiv lungsjukdom) är berättigade till studien
• Allvarlig infektion inom 4 veckor innan studiebehandlingen påbörjas, inklusive, men inte begränsat till, sjukhusvistelse för komplikationer av infektion, bakteriemi eller svår lunginflammation, eller någon aktiv infektion som kan påverka patientsäkerheten
• Okontrollerad pleurautgjutning, perikardiell utgjutning eller ascites som kräver återkommande dräneringsprocedurer (en gång i månaden eller oftare). Patienter med innestående katetrar (t.ex. PleurX®) är tillåtna
• Okontrollerad eller symptomatisk hyperkalcemi (joniserat kalcium > 1,5 mmol/L, kalcium > 12 mg/dL eller korrigerat serumkalcium > ULN)

• Okontrollerad tumörrelaterad smärta:

  • Patienter som behöver smärtstillande medicin måste ha en stabil behandlingsregimen när studien påbörjas
  • Symtomatiska lesioner (t.ex. benmetastaser eller metastaser som orsakar nervpåverkan) som är mottagliga för palliativ strålbehandling bör behandlas före inskrivningen. Patienter bör återhämta sig från effekterna av strålning. Det finns ingen nödvändig minimiperiod för återhämtning
  • Asymtomatiska metastaserande lesioner som sannolikt skulle orsaka funktionella brister eller svårbehandlad smärta med ytterligare tillväxt (t.ex. epidural kompression) bör övervägas för lokoregional terapi om så är lämpligt före inskrivning
• Signifikant kardiovaskulär sjukdom (som New York Heart Association klass II eller högre hjärtsjukdom, hjärtinfarkt eller cerebrovaskulär olycka) inom 3 månader innan studiebehandlingen påbörjas, instabil arytmi eller instabil angina
• Behandling med ett levande, försvagat vaccin inom 4 veckor före påbörjad studiebehandling, eller förväntan om behov av ett sådant vaccin under studiebehandling, inom 90 dagar efter den sista dosen av tiragolumab eller inom 5 månader efter den sista dosen av atezolizumab
• Positivt Epstein-Barr-virus (EBV) viralt kapsidantigen immunoglobulin M (IgM) test vid screening. Ett EBV-polymeraskedjereaktion (PCR)-test bör utföras som kliniskt indicerat för att screena för akut infektion eller misstänkt kronisk aktiv infektion. Patienter med positivt EBV PCR-test exkluderas
• Anamnes med allvarliga allergiska anafylaktiska reaktioner på chimära eller humaniserade antikroppar eller fusionsproteiner
• Känd överkänslighet mot äggstocksprodukter från kinesisk hamster eller mot någon komponent i formuleringen atezolizumab eller tiragolumab