多発性硬化症における再ミエリン化再利用薬としてのイフェンプロジル (MODIF-MS)
多発性硬化症における再ミエリン化再利用薬としてのイフェンプロジルを評価する第 2 相試験
多発性硬化症 (MS) は、最も頻繁に後天性の脱髄疾患であり、若年成人における非外傷性慢性障害の最初の原因です。 MSの治療は、さまざまな効率と安全性を備えた適応免疫系を標的とした治療法の開発によって大きな進歩が達成され、再発率を大幅に低下させた（Ontaneda、2015）。 しかし、これらの薬剤は一般に疾患の経過に伴う障害の悪化を防ぐことができず、現在私たちは、新しい免疫薬の開発から、ミエリン再生を促進することで神経変性を予防できる治療戦略の特定へと治療目的を移行することを支援しています（Stangel、Stangel）。 2017; Stankoff、2016）、MS の神経障害を予防するために（Irvine and Blakemore、2008; Patrikios、2006; Duncan I、2017、Bodini、2016）。
再ミエリン化を促進するために開発された最初の候補化合物の中には、再ミエリン化を促進する抗 Lingo1 抗体がありました (Mi, 2009)。 その後、薬物ライブラリーの中規模および大規模スループットのスクリーニングにより、抗真菌薬のミコナゾール (Najm、2015) やムスカリン拮抗薬のクレマスチン (Wei、2014) など、強力なミエリン形成促進特性を持ついくつかの化学クラスの化合物が同定されました。 最近の革新的な試験では、少数の被験者（各グループ 25 人の患者）を対象に、プラセボと比較したクレマスチンの効果が調査され、クレマスチンがミエリンの完全性と機能を反映する視神経伝導速度を大幅に改善できることが示されました（Green、2017） 。
私たちの前臨床研究により、種を超えてインビトロおよびインビボでミエリン修復を促進する強力な薬剤としてイフェンプロジルを特定することができました。 並行して、私たちのチームは最近、脳全体の再ミエリン化を定量化するための PET 画像アプローチを開発し、最適化しました。これにより、ミエリン修復プロセスを検出する感度が向上し、密接に関連している自発的再ミエリン化プロファイルの不均一なプロファイルによって患者が特徴づけられることが示されました。障害の発生に向けて (Bodini、2016)。
調査の概要
研究の種類
入学 (推定)
段階
- フェーズ2
連絡先と場所
研究連絡先
- 名前：Bruno STANKOFF, MD
- 電話番号：0171970659
- メール：bruno.stankoff@aphp.fr
研究場所
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Bron、フランス、69677
- Hôpital Neurologique Pierre WERTHEIMER - HCL
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コンタクト：
- Françoise DURAND DUBIEF, MD
- 電話番号：04 72 35 75 22
- メール：françoise.durand-dubief@chu-lyon.fr
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Paris、フランス、75013
- Groupe Hospitalier Pitié Salpêtrière - APHP
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コンタクト：
- Bruno STANKOFF, MD
- メール：bruno.stankoff@aphp.fr
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参加基準
適格基準
就学可能な年齢
- 大人
健康ボランティアの受け入れ
説明
包含基準:
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患者：
- 組み込み前の訪問時に署名されたインフォームドコンセントフォーム
- 事前訪問時の年齢が18歳以上55歳以下であること。
- 2017年のマクドナルド基準に基づく、事前来院時のRR型MSの患者
- 研究者の判断により、研究計画を遵守し、研究の目的とリスクを理解できる
- 事前訪問時の社会保障登録（AMEは除く）
- 対象となる前の来院時のベースラインで視覚誘発電位のP100潜時が118msを超える少なくとも1つの眼（適格な眼を定義する）
- スペクトル領域光コヒーレンス断層撮影法[OCT]での網膜神経線維層の厚さは、VEP適格眼において> 70μmである（生存している軸索の数が、再ミエリン化が起こる基質を提供するのに十分である可能性を高めるため）。包含訪問
- 疾患修飾療法（承認済みの第一選択または第二選択の免疫活性療法）を受けている患者、または包含前来院時にDMTを有していない患者
- 組み込み前の訪問時のEDSSスコア≤ 6
妊娠の可能性のある女性の場合: 効果的な避妊には、経口避妊法、子宮内避妊具、子宮内ホルモン放出システム、滅菌法、および失敗率 <1% のその他の避妊法が含まれます)
- 健康ボランティア
1. 署名済みのインフォームドコンセントフォーム 2. 18 歳以上 55 歳以下の年齢 3. 妊娠の可能性のあるすべての女性被験者は、経口避妊法、子宮内避妊具、子宮内ホルモン放出システム、滅菌法およびその他の避妊法（失敗率 <1%）を含む効果的な避妊法を実施しなければなりません。） 4. 研究プロトコルに従うことができ、調査官の判断 5. 社会保障登録（AMEは除く）
除外基準:
患者
- -組み込み前来院前の過去6か月以内に急性NORBを患った患者
- -組み込み前の来院前の過去6か月以内にNORB以外の臨床的再発を起こした患者
- -プレインクルージョン来院前の過去4週間にメチルプレドニゾロン点滴を受けた患者
- 治験薬（イフェンプロジル/プラセボ）および補助医薬品（ガドリニウム、[18F]-フロルベタベン）に対する禁忌
- MRIを完了できない（MRIの禁忌には、体重140kg以上、ペースメーカー、人工内耳、眼内異物の存在、頭蓋内血管クリップ、研究開始後6週間以内の手術、冠動脈ステント移植が含まれますが、これらに限定されません） MRIの予定日の8週間以内、ガドテリン酸などの禁忌）。
- 臨床研究の一環として過去 12 か月間に実施された PET イメージング
- 重大な心臓伝導ブロックの病歴または偶然の発見
- 起立性低血圧症候群は、横になった状態とすぐに立った状態の間の収縮期で 20 mmHg を超える、および/または拡張期で 10 mmHg を超える低下として定義されます。
- 既知の QT 延長症候群、または QT 延長症候群 (補正 QT で限界は 450 ミリ秒と定義されている) が、インクルージョン前の訪問中に強調表示される
- 制御されていない一般疾患（癌、感染症、血液疾患、肝臓疾患、免疫疾患、内分泌疾患、神経疾患、皮膚疾患、精神疾患、アレルギー疾患、腎臓疾患、または心血管疾患）。
- 組み込み前の来院時のクレアチニンクリアランス < 60 ml/分
- アルカリホスファターゼの ASAT、ALAT > 包含前の来院時の正常上限の 3 倍
- ガラクトース血症、グルコース吸収不良、またはラクターゼ欠損症を知っている
- 末梢静脈アクセスの欠如が既知である、または末梢静脈アクセスの欠如が包含前の訪問中に強調表示された
- 血小板が100,000/mm3未満の血小板減少症
- 妊娠中および/または授乳中の女性
- 法的保護（保佐または家庭教師）
- 自由を奪われる、または安全措置が講じられる
- 健康製品またはランダム化試験を評価する別の介入試験に参加している、または以前の試験終了時に除外期間中である
- MRI後に臨床的に重大な偶発的発見があった場合の通知の拒否
- 末梢（プラゾシン、ウラピジル、モキシシライト、ラベタロール）または中枢（クロニジン、モノキシジン、メチルドーパ）のいずれかでαアドレナリン作動系を遮断する以下の薬剤で高血圧の治療を受けている患者
健康ボランティア
- MRIを完了できない（MRIの禁忌には、体重140kg以上、ペースメーカー、人工内耳、眼内異物の存在、頭蓋内血管クリップ、研究開始後6週間以内の手術、冠動脈ステント移植が含まれますが、これらに限定されません） MRI 検査予定日の 8 週間以内など）。
- PETスキャンを完了できない：妊娠、ベースライン訪問の前の年に臨床研究のための核医学照射。
- 補助医薬品（[18F]-フロルベタベン）の禁忌
- 神経障害の既知の存在
- 妊娠中および/または授乳中
- 末梢静脈アクセスの欠如
- 末期腎不全 (クレアチニンクリアランス < 60 ml/分)
- 法的保護（保佐または家庭教師）
- 自由を奪われる、または安全措置が講じられる
- 健康製品またはランダム化試験を評価する別の介入試験に参加している、または以前の試験終了時に除外期間中である
- MRI後に臨床的に重大な偶発的発見があった場合の通知の拒否
研究計画
研究はどのように設計されていますか？
デザインの詳細
- 主な目的：処理
- 割り当て：ランダム化
- 介入モデル：並列代入
- マスキング：独身
武器と介入
参加者グループ / アーム |
介入・治療 |
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実験的：イフェンプロジル
イフェンプロジル：20mgを1日3回（60mg/日）。
患者は、144時間（6日間、6日目）の終わりに60mg/日の用量に達するために、48時間にわたって（1日目から）用量を段階的に増加させます。
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治療管理
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プラセボコンパレーター：プラセボ
イフェンプロジルのプラセボ：20mgを1日3回（60mg/日）。
患者は、144時間（6日間、6日目）の終わりに60mg/日の用量に達するために、48時間にわたって（1日目から）用量を段階的に増加させます。
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治療管理
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この研究は何を測定していますか？
主要な結果の測定
結果測定 |
メジャーの説明 |
時間枠 |
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視覚誘発電位に応じた P100 潜時の変化。
時間枠：6か月目から12か月目までの間
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全視野視覚誘発電位を使用して評価された、P100 潜時の改善として測定される視神経の再ミエリン化に対するイフェンプロジルの有効性を評価します。
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6か月目から12か月目までの間
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二次結果の測定
結果測定 |
メジャーの説明 |
時間枠 |
|---|---|---|
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再ミエリン化として分類された白質病変内のボクセルの割合
時間枠：6か月から12か月の間
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各グループの M6 (慣らし運転の終了、治療前の再ミエリン化電位の計算、ランダム化) と M12 (追跡調査の終了、治療後の再ミエリン化電位の計算) の間での PET-MR によって測定された再ミエリン化電位の変化。
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6か月から12か月の間
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磁化転移イメージング (MTR) 取得から皮質領域で抽出された再ミエリン化ボクセルの割合
時間枠：6か月から12か月の間
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各グループの M6 と M12 の間の、MTR 取得から皮質領域で抽出された再ミエリン化ボクセルの割合の変化 (PET によって評価されない皮質ミエリンとして)
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6か月から12か月の間
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視覚誘発電位に対する P100 の振幅の変化
時間枠：6か月から12か月の間
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o イフェンプロジルによる治療が、P100 の振幅によって評価される視覚経路の軸索損傷に影響を与える可能性があるかどうかを判断する
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6か月から12か月の間
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OCT 上の網膜神経線維層 (RNFL) と神経節細胞複合体 (GCC) の厚さの変化
時間枠：6か月から12か月の間
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イフェンプロジルによる治療が各グループの光干渉断層撮影 (OCT) パラメーターによって測定される神経変性に影響を与える可能性があるかどうかを判断するため
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6か月から12か月の間
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NfL断片の血中濃度の変化
時間枠：導入前訪問から6か月まで、6か月から9か月まで、6か月から12か月まで
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イフェンプロジルによる治療が、各グループの血中神経フィラメント軽鎖（NfL）濃度によって評価される軸索損傷に影響を与える可能性があるかどうかを判断するため
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導入前訪問から6か月まで、6か月から9か月まで、6か月から12か月まで
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脳萎縮率の変化
時間枠：ベースラインから6か月、6か月から12か月まで
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イフェンプロジルによる治療が各グループの白質病変負荷または脳萎縮率に影響を与える可能性があるかどうかを判断するため
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ベースラインから6か月、6か月から12か月まで
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[18F]フロルベタベン PET 取得から白質病変で抽出された再ミエリン化ボクセルの割合の変化間の相関
時間枠：6 か月から 12 か月の間、および導入期間中に決定された治療前の個々の再髄鞘形成プロファイル
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イフェンプロジルの有効性が導入期間で評価された内因性再髄鞘形成プロファイルによって影響を受けるかどうかを判断し、最適な応答者のプロファイルを説明する
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6 か月から 12 か月の間、および導入期間中に決定された治療前の個々の再髄鞘形成プロファイル
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[18F]フロルベタベン PET 取得から白質病変で抽出された再ミエリン化ボクセルの割合の比較
時間枠：6か月から12か月の間
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研究中に受けた疾患修飾療法が再ミエリン化レベルおよび/または再ミエリン化に対するイフェンプロジルの効果に影響を与えるかどうかを評価するため
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6か月から12か月の間
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副作用の発現状況
時間枠：導入から 12 か月の間
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導入から 12 か月の間
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協力者と研究者
研究記録日
主要日程の研究
研究開始 (推定)
一次修了 (推定)
研究の完了 (推定)
試験登録日
最初に提出
QC基準を満たした最初の提出物
最初の投稿 (実際)
学習記録の更新
投稿された最後の更新 (実際)
QC基準を満たした最後の更新が送信されました
最終確認日
詳しくは
本研究に関する用語
追加の関連 MeSH 用語
その他の研究ID番号
- APHP200027
- 2021-003584-99 (EudraCT番号)
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