- ICH GCP
- Registre américain des essais cliniques
- Essai clinique NCT06330077
L'ifenprodil en tant que médicament réutilisé remyélinisant dans la sclérose en plaques (MODIF-MS)
Un essai de phase 2 évaluant l'ifenprodil en tant que médicament réutilisé remyélinisant dans la sclérose en plaques
La sclérose en plaques (SEP) est la maladie démyélinisante la plus fréquemment contractée et la première cause d'invalidité chronique non traumatique chez les jeunes adultes. Des progrès majeurs ont été réalisés dans le traitement de la SEP grâce au développement de thérapies ciblant le système immunitaire adaptatif, qui réduisent considérablement le taux de rechute, avec divers profils d'efficacité et de sécurité (Ontaneda, 2015). Cependant, ces médicaments ne parviennent généralement pas à prévenir l'aggravation du handicap au cours de l'évolution de la maladie, et nous contribuons désormais à un changement d'objectifs thérapeutiques du développement de nouveaux médicaments immunitaires vers l'identification de stratégies thérapeutiques qui pourraient prévenir la neurodégénérescence en favorisant la régénération de la myéline (Stangel, 2017 ; Stankoff, 2016), afin de prévenir le handicap neurologique lié à la SEP (Irvine et Blakemore, 2008 ; Patrikios, 2006 ; Duncan I, 2017, Bodini, 2016).
Parmi les premiers composés candidats développés pour favoriser la remyélinisation figurait l'anticorps anti Lingo1, qui améliore la remyélinisation (Mi, 2009). Le criblage à moyen et grand débit de bibliothèques de médicaments a ensuite identifié plusieurs classes chimiques de composés dotés de fortes propriétés promyélinisantes, comme le médicament antifongique miconazole (Najm, 2015) ou l'antagoniste muscarinique clémastine (Wei, 2014). Un essai innovant récent a étudié l'effet de la clémastine, par rapport au placebo, sur un petit échantillon de sujets (25 patients par groupe) et a montré que la clémastine pouvait améliorer considérablement la vitesse de conduction du nerf optique, reflétant l'intégrité et la fonctionnalité de la myéline (Green, 2017). .
Nos recherches précliniques nous ont permis d'identifier l'ifenprodil comme un médicament puissant pour favoriser la réparation de la myéline in vitro et in vivo chez toutes les espèces. En parallèle, notre équipe a récemment lancé et optimisé une approche d'imagerie TEP pour quantifier la remyélinisation dans l'ensemble du cerveau, qui a permis d'améliorer la sensibilité pour détecter le processus de réparation de la myéline, et a montré que les patients sont caractérisés par des profils hétérogènes de remyélinisation spontanée qui sont étroitement liés. à l’accumulation d’invalidité (Bodini, 2016).
Aperçu de l'étude
Statut
Intervention / Traitement
Type d'étude
Inscription (Estimé)
Phase
- Phase 2
Contacts et emplacements
Coordonnées de l'étude
- Nom: Bruno STANKOFF, MD
- Numéro de téléphone: 0171970659
- E-mail: bruno.stankoff@aphp.fr
Lieux d'étude
-
-
-
Bron, France, 69677
- Hôpital Neurologique Pierre WERTHEIMER - HCL
-
Contact:
- Françoise DURAND DUBIEF, MD
- Numéro de téléphone: 04 72 35 75 22
- E-mail: françoise.durand-dubief@chu-lyon.fr
-
Paris, France, 75013
- Groupe Hospitalier Pitié Salpêtrière - APHP
-
Contact:
- Bruno STANKOFF, MD
- E-mail: bruno.stankoff@aphp.fr
-
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Critères de participation
Critère d'éligibilité
Âges éligibles pour étudier
- Adulte
Accepte les volontaires sains
La description
Critère d'intégration:
-
Les patients:
- Formulaire de consentement éclairé signé lors de la visite de pré-inclusion
- Âge compris entre 18 ans et 55 ans inclus au moment de la visite de pré-inclusion.
- Patient atteint d'une forme RR de SEP selon les critères McDonald 2017 lors de la visite de préinclusion
- Capable de se conformer au protocole de l'étude et de comprendre le but et les risques de l'étude, selon le jugement de l'investigateur
- Inscription à la Sécurité sociale (hors AME) au moment de la visite de préinclusion
- Au moins un œil avec une latence P100 > 118 ms au potentiel évoqué visuel au départ (définissant l'œil qualifiant) au moment de la visite de pré-inclusion
- Épaisseur de la couche de fibres nerveuses rétiniennes sur la tomographie par cohérence optique dans le domaine spectral [OCT] > 70 μm dans l'œil qualifié VEP (pour augmenter la probabilité que le nombre d'axones survivants soit suffisant pour fournir le substrat nécessaire à la remyélinisation) au moment de la pré- visite d'inclusion
- Patient sous traitement de fond (traitement immunoactif approuvé de première ou de deuxième intention) ou patient sans DMT au moment de la visite de pré-inclusion.
- Score EDSS ≤ 6 au moment de la visite de préinclusion
Pour les femmes en âge de procréer : une contraception efficace comprend la contraception orale, les dispositifs intra-utérins, les dispositifs hormonaux, le système de libération hormonale intra-utérine, la méthode de stérilisation et d'autres formes de contraception avec un taux d'échec <1 %)
- Bénévoles en bonne santé
1. Formulaire de consentement éclairé signé 2. Âge entre 18 ans et 55 ans inclus 3. Toutes les femmes en âge de procréer doivent pratiquer une contraception efficace, notamment la contraception orale, les dispositifs intra-utérins, les dispositifs hormonaux, le système de libération d'hormones intra-utérin, la méthode de stérilisation et d'autres formes de contraception avec un taux d'échec <1%) 4. Capable de se conformer au protocole de l'étude, en le jugement de l'enquêteur 5. Inscription à la sécurité sociale (hors AME)
Critère d'exclusion:
Les patients
- Patient avec un NORB aigu au cours des 6 derniers mois précédant la visite de pré-inclusion
- Patient ayant présenté une rechute clinique autre que NORB au cours des 6 derniers mois précédant la visite de préinclusion
- Patients ayant reçu une perfusion de méthylprednisolone au cours des 4 dernières semaines précédant la visite de pré-inclusion
- Contre-indications aux médicaments expérimentaux (ifenprodil/placebo) et aux médicaments auxiliaires (gadolinium, [18F]-florbetaben)
- Incapacité de réaliser une IRM (les contre-indications à l'IRM incluent, sans s'y limiter, un poids ≥ 140 kg, un stimulateur cardiaque, des implants cochléaires, la présence de substances étrangères dans l'œil, des clips vasculaires intracrâniens, une intervention chirurgicale dans les 6 semaines suivant l'entrée dans l'étude, l'implantation d'un stent coronaire. dans les 8 semaines précédant l'IRM prévue, contre-indication à l'acide gadotérique, etc.).
- Imagerie TEP réalisée au cours des 12 derniers mois dans le cadre d'une recherche clinique
- Antécédents ou découverte fortuite d’un bloc de conduction cardiaque important
- Le syndrome d'hypotension orthostatique se définit comme une baisse de > 20 mmHg du temps systolique et/ou > 10 mmHg du temps diastolique entre la position couchée et la position debout immédiate.
- Syndrome du QT long connu ou syndrome du QT long (la limite est définie à 450 ms sur le QT corrigé) mis en évidence lors de la visite de préinclusion
- Toute maladie générale non contrôlée (cancer, infectieuse, hématologique, hépatique, immunologique, endocrinologique, neurologique, dermatologique, psychiatrique, allergique, rénale ou cardiovasculaire).
- Clairance de la créatinine < 60 ml/min lors de la visite de pré-inclusion
- ASAT, ALAT de la phosphatase alcaline > 3 fois la limite supérieure normale lors de la visite de préinclusion
- Connaître la galactosémie, la malabsorption du glucose ou le déficit en lactase
- Manque connu d'accès veineux périphérique ou manque d'accès veineux périphérique mis en évidence lors de la visite de préinclusion
- Thrombocytopénie avec plaquettes < 100 000/mm3
- Femmes enceintes et/ou allaitantes
- Protection juridique (curatelle ou tutelle)
- Privé de liberté ou sous mesure de sécurité
- Participation à un autre essai interventionnel évaluant un produit de santé ou tout essai randomisé ou être en période d'exclusion à la fin d'une étude précédente
- Refus d’être informé en cas de découverte fortuite cliniquement significative après IRM
- Patient traité pour hypertension par les médicaments suivants bloquant le système alpha-adrénergique soit en périphérie (prazosine, urapidil, moxisylyte, labétalol) soit centralement (clonidine, monoxidine, méthyldopa)
Bénévoles en bonne santé
- Incapacité de réaliser une IRM (les contre-indications à l'IRM incluent, sans s'y limiter, un poids ≥ 140 kg, un stimulateur cardiaque, des implants cochléaires, la présence de substances étrangères dans l'œil, des clips vasculaires intracrâniens, une intervention chirurgicale dans les 6 semaines suivant l'entrée dans l'étude, l'implantation d'un stent coronaire. dans les 8 semaines précédant l'heure de l'IRM prévue, etc.).
- Impossibilité de réaliser un PET scan : grossesse, irradiation de médecine nucléaire pour la recherche clinique dans l'année précédant la visite de référence.
- Contre-indication aux médicaments auxiliaires ([18F]-florbetaben)
- Présence connue de troubles neurologiques
- Grossesse et/ou allaitement
- Manque d'accès veineux périphérique
- Insuffisance rénale terminale (clairance de la créatinine < 60 ml/min)
- Protection juridique (curatelle ou tutelle)
- Privé de liberté ou sous mesure de sécurité
- Participation à un autre essai interventionnel évaluant un produit de santé ou tout essai randomisé ou être en période d'exclusion à la fin d'une étude précédente
- Refus d’être informé en cas de découverte fortuite cliniquement significative après IRM
Plan d'étude
Comment l'étude est-elle conçue ?
Détails de conception
- Objectif principal: Traitement
- Répartition: Randomisé
- Modèle interventionnel: Affectation parallèle
- Masquage: Seul
Armes et Interventions
Groupe de participants / Bras |
Intervention / Traitement |
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Expérimental: Ifenprodil
Ifenprodil : 20 mg trois fois par jour (60 mg/jour).
Les patients bénéficieront d'une augmentation de dose sur 48 heures (à partir du jour 1) afin d'atteindre au bout des 144 heures (6 jours, jour 6) une dose de 60 mg/jour.
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Administration du traitement
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Comparateur placebo: Placebo
Placebo d'ifenprodil : 20 mg trois fois par jour (60 mg/jour).
Les patients bénéficieront d'une augmentation de dose sur 48 heures (à partir du jour 1) afin d'atteindre au bout des 144 heures (6 jours, jour 6) une dose de 60 mg/jour.
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Administration du traitement
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Que mesure l'étude ?
Principaux critères de jugement
Mesure des résultats |
Description de la mesure |
Délai |
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Modification de la latence P100 en fonction du potentiel évoqué visuel.
Délai: Entre les mois 6 et 12
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Évaluer l'efficacité de l'ifenprodil sur la remyélinisation du nerf optique mesurée comme l'amélioration de la latence P100, évaluée à l'aide de potentiels évoqués visuels plein champ.
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Entre les mois 6 et 12
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Mesures de résultats secondaires
Mesure des résultats |
Description de la mesure |
Délai |
---|---|---|
Proportion de voxels au sein des lésions de la substance blanche classées comme remyélinisantes
Délai: Entre 6 mois et 12 mois
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Evolution du potentiel de remyélinisation mesurée par PET-MR Entre M6 (fin de rodage, calcul du potentiel de remyélinisation avant traitement, randomisation) et M12 (fin de suivi, calcul du potentiel de remyélinisation post-traitement) dans chaque groupe.
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Entre 6 mois et 12 mois
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Proportion de voxels remyélinisants extraits dans les régions corticales à partir d'acquisitions d'imagerie par transfert de magnétisation (MTR)
Délai: Entre 6 mois et 12 mois
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Modification de la proportion de voxels remyélinisants extraits dans les régions corticales à partir des acquisitions MTR (car la myéline corticale n'est pas évaluée par PET) entre M6 et M12 dans chaque groupe
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Entre 6 mois et 12 mois
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Modification de l'amplitude de P100 en potentiel évoqué visuel
Délai: Entre 6 mois et 12 mois
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o déterminer si le traitement par ifenprodil pourrait influencer les lésions axonales de la voie visuelle évaluées par l'amplitude de P100
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Entre 6 mois et 12 mois
|
Modification de l'épaisseur de la couche de fibres nerveuses rétiniennes (RNFL) et du complexe de cellules ganglionnaires (GCC) en OCT
Délai: Entre 6 mois et 12 mois
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Déterminer si le traitement par l'ifenprodil pourrait influencer la neurodégénérescence mesurée par les paramètres de tomographie par cohérence optique (OCT) dans chaque groupe
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Entre 6 mois et 12 mois
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Modification de la concentration sanguine des fragments NfL
Délai: De la Visite de Préinclusion à 6 mois et de 6 mois à 9 mois et de 6 mois à 12 mois
|
Déterminer si le traitement par l'ifenprodil pourrait influencer les lésions axonales évaluées par la concentration sanguine de chaîne légère de neurofilament (NfL) dans chaque groupe
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De la Visite de Préinclusion à 6 mois et de 6 mois à 9 mois et de 6 mois à 12 mois
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Modification du taux d'atrophie cérébrale
Délai: De la ligne de base à 6 mois et de 6 mois à 12 mois
|
Déterminer si le traitement par l'ifenprodil pourrait influencer la charge de lésions de la substance blanche ou le taux d'atrophie cérébrale dans chaque groupe
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De la ligne de base à 6 mois et de 6 mois à 12 mois
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La corrélation entre le changement dans la proportion de voxels remyélinisants extraits dans les lésions de la substance blanche à partir des acquisitions TEP de [18F]florbetaben
Délai: Entre 6 mois et 12 mois et les profils de remyélinisation individuels avant traitement tels que déterminés pendant la période de rodage
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Déterminer si l'efficacité de l'ifenprodil est influencée par les profils de remyélinisation endogène évalués au cours de la période de rodage, et décrire le profil des répondeurs optimaux.
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Entre 6 mois et 12 mois et les profils de remyélinisation individuels avant traitement tels que déterminés pendant la période de rodage
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La comparaison de la proportion de voxels remyélinisants extraits dans les lésions de la substance blanche à partir d'acquisitions TEP de [18F]florbetaben
Délai: Entre 6 mois et 12 mois
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Évaluer si les traitements modificateurs de la maladie reçus au cours de l'étude influencent le niveau de remyélinisation et/ou l'effet de l'ifenprodil sur la remyélinisation.
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Entre 6 mois et 12 mois
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Incidence des effets indésirables des médicaments
Délai: Entre l'inclusion et 12 mois
|
Entre l'inclusion et 12 mois
|
Collaborateurs et enquêteurs
Parrainer
Dates d'enregistrement des études
Dates principales de l'étude
Début de l'étude (Estimé)
Achèvement primaire (Estimé)
Achèvement de l'étude (Estimé)
Dates d'inscription aux études
Première soumission
Première soumission répondant aux critères de contrôle qualité
Première publication (Réel)
Mises à jour des dossiers d'étude
Dernière mise à jour publiée (Réel)
Dernière mise à jour soumise répondant aux critères de contrôle qualité
Dernière vérification
Plus d'information
Termes liés à cette étude
Mots clés
Termes MeSH pertinents supplémentaires
- Processus pathologiques
- Maladies du système nerveux
- Maladies du système immunitaire
- Maladies auto-immunes démyélinisantes, SNC
- Maladies auto-immunes du système nerveux
- Maladies démyélinisantes
- Maladies auto-immunes
- Sclérose en plaques
- Sclérose
- Sclérose en plaques, récurrente-rémittente
- Effets physiologiques des médicaments
- Antagonistes adrénergiques
- Agents adrénergiques
- Agents neurotransmetteurs
- Mécanismes moléculaires de l'action pharmacologique
- Agents vasodilatateurs
- Antagonistes des acides aminés excitateurs
- Agents d'acides aminés excitateurs
- Antagonistes alpha adrénergiques
- Ifenprodil
Autres numéros d'identification d'étude
- APHP200027
- 2021-003584-99 (Numéro EudraCT)
Plan pour les données individuelles des participants (IPD)
Prévoyez-vous de partager les données individuelles des participants (DPI) ?
Informations sur les médicaments et les dispositifs, documents d'étude
Étudie un produit pharmaceutique réglementé par la FDA américaine
Étudie un produit d'appareil réglementé par la FDA américaine
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