艾芬地尔作为多发性硬化症的髓鞘再生再利用药物 (MODIF-MS)
评估艾芬地尔作为多发性硬化症髓鞘再利用药物的 2 期试验
多发性硬化症（MS）是最常见的脱髓鞘疾病，也是年轻人非创伤性慢性残疾的首要原因。 通过开发针对适应性免疫系统的疗法，多发性硬化症的治疗取得了重大进展，大大降低了复发率，并具有不同的效率和安全性（Ontaneda，2015）。 然而，这些药物通常无法防止疾病过程中残疾恶化，我们现在正在协助治疗目标从开发新的免疫药物转向确定可以通过促进髓磷脂再生来预防神经退行性变的治疗策略（Stangel， 2017；Stankoff，2016），以预防 MS 的神经功能障碍（Irvine 和 Blakemore，2008；Patrikios，2006；Duncan I，2017；Bodini，2016）。
为促进髓鞘再生而开发的首批候选化合物之一是抗 Lingo1 抗体，它可以增强髓鞘再生（Mi，2009）。 随后对药物库进行中通量和大通量筛选，鉴定了几种具有强髓鞘形成特性的化学类别化合物，例如抗真菌药物咪康唑（Najm，2015）或毒蕈碱拮抗剂氯马斯汀（Wei，2014）。 最近的一项创新试验在小样本受试者（每组 25 名患者）中研究了氯马斯汀与安慰剂的效果，结果表明氯马斯汀可以显着提高反映髓鞘完整性和功能的视神经传导速度（Green，2017） 。
我们的临床前研究使我们能够确定艾芬地尔是一种强效药物，可促进跨物种体外和体内髓磷脂修复。 与此同时，我们的团队最近首创并优化了一种 PET 成像方法，用于量化整个大脑的髓鞘再生，从而提高了检测髓鞘修复过程的灵敏度，并表明患者的特征是自发髓鞘再生特征的异质特征，这些特征密切相关残疾应计（Bodini，2016）。
研究概览
研究类型
注册 (估计的)
阶段
- 阶段2
联系人和位置
学习联系方式
- 姓名：Bruno STANKOFF, MD
- 电话号码：0171970659
- 邮箱：bruno.stankoff@aphp.fr
学习地点
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Bron、法国、69677
- Hôpital Neurologique Pierre WERTHEIMER - HCL
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接触：
- Françoise DURAND DUBIEF, MD
- 电话号码：04 72 35 75 22
- 邮箱：françoise.durand-dubief@chu-lyon.fr
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Paris、法国、75013
- Groupe Hospitalier Pitié Salpêtrière - APHP
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接触：
- Bruno STANKOFF, MD
- 邮箱：bruno.stankoff@aphp.fr
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参与标准
资格标准
适合学习的年龄
- 成人
接受健康志愿者
描述
纳入标准：
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患者：
- 在预纳入访视时签署知情同意书
- 入组前访视时年龄介于 18 岁至 55 岁（含）之间。
- 根据 2017 年麦当劳标准，在纳入前访视时患有 RR 型多发性硬化症的患者
- 能够遵守研究方案并根据研究者的判断了解研究的目的和风险
- 预纳入访视时的社会保障登记（AME 除外）
- 预纳入访视时，至少一只眼睛的基线视觉诱发电位（定义合格眼睛）P100 潜伏期 > 118 毫秒
- 在 VEP 合格眼中，谱域光学相干断层扫描 [OCT] 上的视网膜神经纤维层厚度 > 70 μm（以增加存活轴突数量足以为髓鞘再生发生提供基质的可能性）。包容访问
- 正在接受疾病修饰治疗（一线或二线批准的免疫活性治疗）的患者或在入组前访视时没有任何 DMT 的患者
- 预纳入访视时 EDSS 评分 ≤ 6
对于育龄妇女：高效避孕包括口服避孕药、宫内节育器激素节育器、宫内激素释放系统、绝育法及其他避孕方式，失败率<1%）
- 健康志愿者
1. 签署知情同意书 2. 年龄在 18 岁至 55 岁之间（含 18 岁和 55 岁） 3. 所有育龄女性受试者必须采取有效的避孕措施，包括口服避孕药、宫内节育器、宫内激素释放系统、绝育方法和其他避孕方式，失败率<1%） 4. 能够遵守研究方案，在调查员的判断 5. 社会保障登记（AME除外）
排除标准：
患者
- 入组前访视前最后 6 个月患有急性 NORB 的患者
- 在纳入前访视前的最后 6 个月内出现除 NORB 以外的临床复发的患者
- 在纳入前访视前的最后 4 周内接受过甲基强的松龙输注的患者
- 研究药品（艾芬地尔/安慰剂）和辅助药品（钆、[18F]-florbetaben）的禁忌症
- 无法完成 MRI（MRI 的禁忌症包括但不限于体重≥140 kg、起搏器、人工耳蜗、眼内存在异物、颅内血管夹、进入研究后 6 周内进行手术、植入冠状动脉支架预定 MRI 时间前 8 周内、钆特酸禁忌症等）。
- 作为临床研究的一部分在过去 12 个月内进行的 PET 成像
- 明显心脏传导阻滞的病史或偶然发现
- 直立性低血压综合征定义为躺下和立即站立之间收缩压下降 > 20 mmHg，和/或舒张压下降 > 10 mmHg
- 已知的长 QT 综合征或长 QT 综合征（校正 QT 的限值定义为 450 毫秒）在纳入前访视期间突出显示
- 任何不受控制的一般疾病（癌症、传染病、血液、肝脏、免疫、内分泌、神经、皮肤、精神、过敏、肾脏或心血管）疾病。
- 入组前访视时肌酐清除率 < 60 ml/min
- 碱性磷酸酶的 ASAT、ALAT > 入组前访视时正常上限的 3 倍
- 了解半乳糖血症、葡萄糖吸收不良或乳糖酶缺乏症
- 已知缺乏外周静脉通路或在纳入前访视期间强调缺乏外周静脉通路
- 血小板减少症（血小板 < 100 000/mm3）
- 孕妇和/或哺乳期妇女
- 法律保护（监护或辅导）
- 被剥夺自由或接受安全措施
- 参与另一项评估保健品的干预试验或任何随机试验或在先前研究结束时处于排除期
- MRI 后出现具有临床意义的偶然发现时拒绝告知
- 使用下列药物治疗高血压的患者，这些药物可阻断外周（哌唑嗪、乌拉地尔、莫西西利、拉贝洛尔）或中枢（可乐定、单氧定、甲基多巴）的 α-肾上腺素能系统
健康志愿者
- 无法完成 MRI（MRI 的禁忌症包括但不限于体重≥140 kg、起搏器、人工耳蜗、眼内存在异物、颅内血管夹、进入研究后 6 周内进行手术、植入冠状动脉支架预定 MRI 时间前 8 周内等）。
- 无法完成 PET 扫描：怀孕、基线访视前一年用于临床研究的核医学照射。
- 辅助药品（[18F]-florbetaben）的禁忌症
- 已知存在任何神经系统疾病
- 怀孕和/或哺乳期
- 缺乏外周静脉通路
- 终末肾功能不全（肌酐清除率< 60 ml/min）
- 法律保护（监护或辅导）
- 被剥夺自由或接受安全措施
- 参与另一项评估保健品的干预试验或任何随机试验或在先前研究结束时处于排除期
- MRI 后出现具有临床意义的偶然发现时拒绝告知
学习计划
研究是如何设计的？
设计细节
- 主要用途：治疗
- 分配：随机化
- 介入模型：并行分配
- 屏蔽：单身的
武器和干预
参与者组/臂 |
干预/治疗 |
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实验性的：艾芬地尔
艾芬地尔：20毫克，每日3次（60毫克/天）。
患者将在 48 小时内（从第 1 天开始）逐步增加剂量，以便在 144 小时（6 天，第 6 天）结束时达到 60 毫克/天的剂量。
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治疗管理
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安慰剂比较：安慰剂
艾芬地尔安慰剂：20mg，每日 3 次（60mg/天）。
患者将在 48 小时内（从第 1 天开始）逐步增加剂量，以便在 144 小时（6 天，第 6 天）结束时达到 60 毫克/天的剂量。
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治疗管理
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研究衡量的是什么？
主要结果指标
结果测量 |
措施说明 |
大体时间 |
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P100 潜伏期根据视觉诱发电位的变化。
大体时间：第 6 个月至第 12 个月之间
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评估艾芬地尔对视神经髓鞘再生的功效，以 P100 潜伏期的改善来衡量，并使用全视野视觉诱发电位进行评估。
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第 6 个月至第 12 个月之间
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次要结果测量
结果测量 |
措施说明 |
大体时间 |
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白质病变内被归类为髓鞘再生的体素比例
大体时间：6 个月至 12 个月之间
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通过 PET-MR 测量每组 M6（磨合结束，计算治疗前髓鞘再生电位，随机化）和 M12（随访结束，计算治疗后髓鞘再生电位）之间的髓鞘再生电位变化。
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6 个月至 12 个月之间
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从磁化转移成像 (MTR) 采集中提取的皮质区域中髓鞘再生体素的比例
大体时间：6 个月至 12 个月之间
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每组中 M6 和 M12 之间从 MTR 采集的皮质区域提取的髓鞘再生体素（皮质髓磷脂未通过 PET 评估）的比例变化
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6 个月至 12 个月之间
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P100 振幅对视觉诱发电位的变化
大体时间：6 个月至 12 个月之间
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o 确定艾芬地尔治疗是否会影响通过 P100 幅度评估的视觉通路中的轴突损伤
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6 个月至 12 个月之间
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OCT 上视网膜神经纤维层 (RNFL) 和神经节细胞复合体 (GCC) 厚度的变化
大体时间：6 个月至 12 个月之间
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确定艾芬地尔治疗是否会影响每组中通过光学相干断层扫描 (OCT) 参数测量的神经变性
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6 个月至 12 个月之间
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NfL片段血液浓度的变化
大体时间：从预纳入访视至 6 个月、6 个月至 9 个月、6 个月至 12 个月
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确定艾芬地尔治疗是否会影响通过每组神经丝轻链 (NfL) 血液浓度评估的轴突损伤
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从预纳入访视至 6 个月、6 个月至 9 个月、6 个月至 12 个月
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脑萎缩率的变化
大体时间：从基线到 6 个月以及 6 个月到 12 个月
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确定艾芬地尔治疗是否会影响各组白质病变负荷或脑萎缩率
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从基线到 6 个月以及 6 个月到 12 个月
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[18F]florbetaben PET 采集中白质病变中提取的髓鞘再生体素比例变化之间的相关性
大体时间：6 个月至 12 个月之间以及磨合期确定的治疗前个体髓鞘再生情况
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确定艾芬地尔的功效是否受到磨合期评估的内源性髓鞘再生特征的影响，并描述最佳反应者的特征
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6 个月至 12 个月之间以及磨合期确定的治疗前个体髓鞘再生情况
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[18F]florbetaben PET 采集中白质病变中提取的髓鞘再生体素比例的比较
大体时间：6 个月至 12 个月之间
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评估研究期间接受的疾病修饰疗法是否影响髓鞘再生水平和/或艾芬地尔对髓鞘再生的作用
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6 个月至 12 个月之间
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药品不良反应发生率
大体时间：包含至 12 个月之间
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包含至 12 个月之间
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合作者和调查者
研究记录日期
研究主要日期
学习开始 (估计的)
初级完成 (估计的)
研究完成 (估计的)
研究注册日期
首次提交
首先提交符合 QC 标准的
首次发布 (实际的)
研究记录更新
最后更新发布 (实际的)
上次提交的符合 QC 标准的更新
最后验证
更多信息
与本研究相关的术语
其他相关的 MeSH 术语
其他研究编号
- APHP200027
- 2021-003584-99 (EudraCT编号)
计划个人参与者数据 (IPD)
计划共享个人参与者数据 (IPD)？
药物和器械信息、研究文件
研究美国 FDA 监管的药品
研究美国 FDA 监管的设备产品
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