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Ifenprodil come farmaco rimielinizzante riproposto nella sclerosi multipla (MODIF-MS)

18 marzo 2024 aggiornato da: Assistance Publique - Hôpitaux de Paris

Uno studio di fase 2 che valuta l’Ifenprodil come farmaco rimielinizzante riproposto nella sclerosi multipla

La sclerosi multipla (SM) è la malattia demielinizzante acquisita più frequentemente e la prima causa di disabilità cronica non traumatica nei giovani adulti. Sono stati compiuti importanti progressi nel trattamento della SM attraverso lo sviluppo di terapie mirate al sistema immunitario adattativo, che riducono drasticamente il tasso di recidiva, con vari profili di efficienza e sicurezza (Ontaneda, 2015). Tuttavia, questi farmaci generalmente non riescono a prevenire il peggioramento della disabilità lungo il decorso della malattia, e ora stiamo assistendo a uno spostamento degli obiettivi terapeutici dallo sviluppo di nuovi farmaci immunitari verso l’identificazione di strategie terapeutiche che potrebbero prevenire la neurodegenerazione promuovendo la rigenerazione della mielina (Stangel, 2017; Stankoff, 2016), al fine di prevenire la disabilità neurologica nella SM (Irvine e Blakemore, 2008; Patrikios, 2006; Duncan I, 2017, Bodini, 2016).

Tra i primi composti candidati sviluppati per promuovere la rimielinizzazione c'era l'anticorpo anti Lingo1, che migliora la rimielinizzazione (Mi, 2009). Lo screening a medio e grande volume delle librerie di farmaci ha successivamente identificato diverse classi chimiche di composti con forti proprietà promielinizzanti, come il farmaco antimicotico miconazolo (Najm, 2015) o l'antagonista muscarinico clemastina (Wei, 2014). Un recente studio innovativo ha studiato l'effetto della clemastina, rispetto al placebo, in un piccolo campione di soggetti (25 pazienti per gruppo) e ha dimostrato che la clemastina potrebbe migliorare significativamente la velocità di conduzione del nervo ottico, riflettendo l'integrità e la funzionalità della mielina (Green, 2017). .

La nostra ricerca preclinica ci ha permesso di identificare l’ifenprodil come un potente farmaco per promuovere la riparazione della mielina in vitro e in vivo attraverso le specie. Parallelamente, il nostro team ha recentemente sperimentato e ottimizzato un approccio di imaging PET per quantificare la rimielinizzazione nell'intero cervello, che ha permesso di migliorare la sensibilità nel rilevare il processo di riparazione della mielina e ha dimostrato che i pazienti sono caratterizzati da profili eterogenei di profili di rimielinizzazione spontanea che sono strettamente collegati alla maturazione dell’invalidità (Bodini, 2016).

Panoramica dello studio

Stato

Non ancora reclutamento

Condizioni

Intervento / Trattamento

Tipo di studio

Interventistico

Iscrizione (Stimato)

60

Fase

  • Fase 2

Contatti e Sedi

Questa sezione fornisce i recapiti di coloro che conducono lo studio e informazioni su dove viene condotto lo studio.

Contatto studio

Luoghi di studio

Criteri di partecipazione

I ricercatori cercano persone che corrispondano a una certa descrizione, chiamata criteri di ammissibilità. Alcuni esempi di questi criteri sono le condizioni generali di salute di una persona o trattamenti precedenti.

Criteri di ammissibilità

Età idonea allo studio

  • Adulto

Accetta volontari sani

Sì

Descrizione

Criterio di inclusione:

-

Pazienti:

  1. Modulo di consenso informato firmato alla visita di pre-inclusione
  2. Età compresa tra 18 e 55 anni compresi, al momento della visita di pre-inclusione.
  3. Paziente con forma RR di SM secondo i criteri McDonald 2017 alla visita di pre-inclusione
  4. In grado di rispettare il protocollo dello studio e di comprendere lo scopo e i rischi dello studio, a giudizio dello sperimentatore
  5. Iscrizione alla previdenza sociale (AME escluso) al momento della visita di preinclusione
  6. Almeno un occhio con una latenza P100 > 118 ms sui potenziali evocati visivi al basale (che definisce l'occhio qualificante) al momento della visita di pre-inclusione
  7. Spessore dello strato di fibre nervose retiniche sulla tomografia a coerenza ottica del dominio spettrale [OCT] > 70 μm nell'occhio qualificato VEP (per aumentare la probabilità che il numero di assoni sopravvissuti sia sufficiente a fornire il substrato affinché avvenga la rimielinizzazione) al momento della pre- visita di inclusione
  8. Paziente sottoposto a terapia modificante la malattia (terapia immunoattiva approvata di prima o seconda linea) o paziente senza DMT al momento della visita di pre-inclusione
  9. Punteggio EDSS ≤ 6 al momento della visita pre-inclusione

  10. Per le donne in età fertile: la contraccezione efficace comprende contraccezione orale, dispositivi intrauterini, dispositivi ormonali, sistema intrauterino di rilascio dell'ormone, metodo di sterilizzazione e altre forme di contraccezione con tasso di fallimento <1%)

    • Volontari sani

1. Modulo di consenso informato firmato 2. Età compresa tra 18 anni e 55 anni compresi 3. Tutti i soggetti di sesso femminile in età fertile devono praticare una contraccezione efficace che includa contraccezione orale, dispositivi intrauterini, dispositivo ormonale, sistema intrauterino di rilascio dell'ormone, metodo di sterilizzazione e altre forme di contraccezione con tasso di fallimento <1%) 4. In grado di rispettare il protocollo di studio, in giudizio dell'investigatore 5. Iscrizione alla previdenza sociale (AME escluso)

Criteri di esclusione:

Pazienti

  1. Paziente con una NORB acuta negli ultimi 6 mesi prima della visita pre-inclusione
  2. Paziente con recidiva clinica diversa da NORB negli ultimi 6 mesi prima della visita pre-inclusione
  3. Pazienti che hanno ricevuto un'infusione di metilprednisolone nelle ultime 4 settimane prima della visita di pre-inclusione
  4. Controindicazioni ai medicinali sperimentali (ifenprodil/placebo) e ai medicinali ausiliari (gadolinio, [18F]-florbetaben)
  5. Impossibilità di completare una risonanza magnetica (le controindicazioni per la risonanza magnetica includono, ma non sono limitate a, peso ≥ 140 kg, pacemaker, impianti cocleari, presenza di sostanze estranee nell'occhio, clip vascolari intracraniche, intervento chirurgico entro 6 settimane dall'ingresso nello studio, stent coronarico impiantato entro 8 settimane prima della risonanza magnetica prevista, controindicazione all'acido gadoterico, ecc.).
  6. Imaging PET eseguito negli ultimi 12 mesi come parte della ricerca clinica
  7. Anamnesi o scoperta accidentale di blocco significativo della conduzione cardiaca
  8. La sindrome da ipotensione ortostatica è definita come un calo di > 20 mmHg nella pressione sistolica e/o > 10 mmHg nella diastolica tra la posizione sdraiata e la posizione eretta immediatamente
  9. Sindrome del QT lungo nota o sindrome del QT lungo (il limite è definito a 450 ms sul QT corretto) evidenziata durante la visita di pre-inclusione
  10. Qualsiasi malattia generale non controllata (cancro, infettiva, ematologica, epatica, immunologica, endocrinologica, neurologica, dermatologica, psichiatrica, allergica, renale o cardiovascolare).
  11. Clearance della creatinina < 60 ml/min alla visita pre-inclusione
  12. ASAT, ALAT della fosfatasi alcalina > 3 volte il limite superiore normale alla visita pre-inclusione
  13. Conoscere la galattosemia, il malassorbimento del glucosio o il deficit di lattasi
  14. Nota per mancanza di accesso venoso periferico o mancanza di accesso venoso periferico evidenziata durante la visita di preinclusione
  15. Trombocitopenia con piastrine < 100.000/mm3
  16. Donne in gravidanza e/o allattamento
  17. Tutela giuridica (curatela o tutorship)
  18. Privato della libertà o sottoposto a misura di sicurezza
  19. Partecipazione a un altro studio interventistico che valuta un prodotto sanitario o qualsiasi studio randomizzato o trovarsi nel periodo di esclusione al termine di uno studio precedente
  20. Rifiuto di essere informato in caso di scoperta incidentale clinicamente significativa dopo la risonanza magnetica
  21. Paziente trattato per ipertensione con i seguenti farmaci che bloccano il sistema alfa-adrenergico sia periferico (prazosina, urapidil, moxisylyte, labetalolo) che centrale (clonidina, monoxidina, metildopa)

Volontari sani

  1. Impossibilità di completare una risonanza magnetica (le controindicazioni per la risonanza magnetica includono, ma non sono limitate a, peso ≥ 140 kg, pacemaker, impianti cocleari, presenza di sostanze estranee nell'occhio, clip vascolari intracraniche, intervento chirurgico entro 6 settimane dall'ingresso nello studio, stent coronarico impiantato entro 8 settimane prima del momento della risonanza magnetica prevista, ecc.).
  2. Impossibilità di completare una scansione PET: gravidanza, irradiazione di medicina nucleare per ricerca clinica nell'anno precedente la visita basale.
  3. Controindicazione ai medicinali ausiliari ([18F]-florbetaben)
  4. Presenza nota di eventuali disturbi neurologici
  5. Gravidanza e/o allattamento
  6. Mancanza di accesso venoso periferico
  7. Insufficienza renale terminale (clearance della creatinina < 60 ml/min)
  8. Tutela giuridica (curatela o tutorship)
  9. Privato della libertà o sottoposto a misura di sicurezza
  10. Partecipazione a un altro studio interventistico che valuta un prodotto sanitario o qualsiasi studio randomizzato o trovarsi nel periodo di esclusione al termine di uno studio precedente
  11. Rifiuto di essere informato in caso di scoperta incidentale clinicamente significativa dopo la risonanza magnetica

Piano di studio

Questa sezione fornisce i dettagli del piano di studio, compreso il modo in cui lo studio è progettato e ciò che lo studio sta misurando.

Come è strutturato lo studio?

Dettagli di progettazione

  • Scopo principale: Trattamento
  • Assegnazione: Randomizzato
  • Modello interventistico: Assegnazione parallela
  • Mascheramento: Separare

Armi e interventi

Gruppo di partecipanti / Arm
Intervento / Trattamento
Sperimentale: Ifenprodil
Ifenprodil: 20 mg tre volte al giorno (60 mg/giorno). I pazienti riceveranno un aumento della dose nell'arco di 48 ore (dal Giorno 1) per raggiungere alla fine delle 144 ore (6 giorni, Giorno 6) una dose di 60 mg/giorno.
Droga: Ifenprodil
Somministrazione del trattamento
Comparatore placebo: Placebo
Placebo di ifenprodil: 20 mg tre volte al giorno (60 mg/giorno). I pazienti riceveranno un aumento della dose nell'arco di 48 ore (dal Giorno 1) per raggiungere alla fine delle 144 ore (6 giorni, Giorno 6) una dose di 60 mg/giorno.
Droga: Placebo
Somministrazione del trattamento

Cosa sta misurando lo studio?

Misure di risultato primarie

Misura del risultato
Misura Descrizione
Lasso di tempo
Cambiamento nella latenza P100 in base al potenziale evocato visivo.
Lasso di tempo: Tra i mesi 6 e i mesi 12
Valutare l'efficacia dell'ifenprodil sulla rimielinizzazione del nervo ottico misurata come miglioramento della latenza P100, valutata utilizzando i potenziali evocati visivi a tutto campo.
Tra i mesi 6 e i mesi 12

Misure di risultato secondarie

Misura del risultato
Misura Descrizione
Lasso di tempo
Proporzione di voxel all'interno delle lesioni della sostanza bianca classificate come rimielinizzanti
Lasso di tempo: Tra 6 mesi e 12 mesi
Variazione del potenziale di rimielinizzazione misurato mediante PET-MR Tra M6 (fine del run-in, calcolo del potenziale di rimielinizzazione pre-trattamento, randomizzazione) e M12 (fine del follow-up, calcolo del potenziale di rimielinizzazione post-trattamento) in ciascun gruppo.
Tra 6 mesi e 12 mesi
Proporzione di voxel rimielinizzanti estratti nelle regioni corticali dalle acquisizioni di magnetization transfer imaging (MTR)
Lasso di tempo: Tra 6 mesi e 12 mesi
Variazione nella proporzione di voxel rimielinizzanti estratti nelle regioni corticali dalle acquisizioni MTR (poiché la mielina corticale non è valutata mediante PET) tra M6 e M12 in ciascun gruppo
Tra 6 mesi e 12 mesi
Variazione dell'ampiezza di P100 rispetto ai potenziali evocati visivi
Lasso di tempo: Tra 6 mesi e 12 mesi
o determinare se il trattamento con ifenprodil potrebbe influenzare il danno assonale nella via visiva valutato dall'ampiezza di P100
Tra 6 mesi e 12 mesi
Modifica dello spessore dello strato delle fibre nervose retiniche (RNFL) e del complesso delle cellule gangliari (GCC) all'OCT
Lasso di tempo: Tra 6 mesi e 12 mesi
Determinare se il trattamento con ifenprodil potesse influenzare la neurodegenerazione misurata mediante i parametri della tomografia a coerenza ottica (OCT) in ciascun gruppo
Tra 6 mesi e 12 mesi
Variazione della concentrazione ematica dei frammenti NfL
Lasso di tempo: Dalla visita di preinclusione a 6 mesi e da 6 mesi a 9 mesi e da 6 mesi a 12 mesi
Determinare se il trattamento con ifenprodil potesse influenzare il danno assonale valutato dalla concentrazione ematica della catena leggera del neurofilamento (NfL) in ciascun gruppo
Dalla visita di preinclusione a 6 mesi e da 6 mesi a 9 mesi e da 6 mesi a 12 mesi
Variazione del tasso di atrofia cerebrale
Lasso di tempo: Dal basale a 6 mesi e da 6 mesi a 12 mesi
Determinare se il trattamento con ifenprodil potesse influenzare il carico di lesioni della sostanza bianca o il tasso di atrofia cerebrale in ciascun gruppo
Dal basale a 6 mesi e da 6 mesi a 12 mesi
La correlazione tra la variazione della proporzione di voxel rimielinizzanti estratti nelle lesioni della sostanza bianca dalle acquisizioni PET di [18F]florbetaben
Lasso di tempo: Tra 6 mesi e 12 mesi e i profili di rimielinizzazione individuali pre-trattamento determinati durante il periodo di rodaggio
Determinare se l'efficacia dell'ifenprodil è influenzata dai profili di rimielinizzazione endogena valutati nel periodo di run-in e descrivere il profilo dei pazienti con risposta ottimale
Tra 6 mesi e 12 mesi e i profili di rimielinizzazione individuali pre-trattamento determinati durante il periodo di rodaggio
Il confronto della proporzione di voxel rimielinizzanti estratti nelle lesioni della sostanza bianca dalle acquisizioni PET di [18F]florbetaben
Lasso di tempo: Tra 6 mesi e 12 mesi
Valutare se le terapie modificanti la malattia ricevute durante lo studio influenzano il livello di rimielinizzazione e/o l'effetto dell'ifenprodil sulla rimielinizzazione
Tra 6 mesi e 12 mesi
Incidenza delle reazioni avverse ai farmaci
Lasso di tempo: Tra l'inclusione e i 12 mesi
Tra l'inclusione e i 12 mesi

Collaboratori e investigatori

Qui è dove troverai le persone e le organizzazioni coinvolte in questo studio.

Sponsor

Assistance Publique - Hôpitaux de Paris

Studiare le date dei record

Queste date tengono traccia dell'avanzamento della registrazione dello studio e dell'invio dei risultati di sintesi a ClinicalTrials.gov. I record degli studi e i risultati riportati vengono esaminati dalla National Library of Medicine (NLM) per assicurarsi che soddisfino specifici standard di controllo della qualità prima di essere pubblicati sul sito Web pubblico.

Studia le date principali

Inizio studio (Stimato)

1 marzo 2024

Completamento primario (Stimato)

1 marzo 2027

Completamento dello studio (Stimato)

1 giugno 2027

Date di iscrizione allo studio

Primo inviato

12 marzo 2024

Primo inviato che soddisfa i criteri di controllo qualità

18 marzo 2024

Primo Inserito (Effettivo)

26 marzo 2024

Aggiornamenti dei record di studio

Ultimo aggiornamento pubblicato (Effettivo)

26 marzo 2024

Ultimo aggiornamento inviato che soddisfa i criteri QC

18 marzo 2024

Ultimo verificato

1 settembre 2023

Maggiori informazioni

Termini relativi a questo studio

Parole chiave

Termini MeSH pertinenti aggiuntivi

Altri numeri di identificazione dello studio

  • APHP200027
  • 2021-003584-99 (Numero EudraCT)

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No

Studia un dispositivo regolamentato dalla FDA degli Stati Uniti

No

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