タクロリムスと急性拒絶反応エピソードを予防するための個別療法

心臓移植は、進行性心不全患者に対する唯一の原因治療です。 免疫抑制剤併用療法の改善など、同種移植片保護における大きな進歩により、移植後の生存期間は着実に増加していますが、急性細胞性拒絶反応、特に非細胞性拒絶反応は依然として臨床医にとって課題となっています。 心内筋生検（EMB）は、HTx 後の拒絶反応を特定するために使用される現在の標準治療であり、移植後 12 か月以内に少なくとも 13 回の生検が予定されています。 この期間を過ぎると、死亡率は年間約 3.5 % となり、死因は原発性移植片不全や多臓器不全から、悪性腫瘍、腎不全、心臓同種移植血管症へと移行します。 急性拒絶反応はほとんどの場合うまく管理できますが、累積的な拒絶反応や慢性拒絶反応は長期にわたる移植片不全や移植片血管障害の一因となる可能性があります。 現在の ISHLT (国際心臓肺移植学会) の等級付けシステムでは、細胞性拒絶反応と抗体媒介性拒絶反応の両方について、拒絶反応の重症度のカテゴリーが提供されています。 これは炎症細胞による組織の損傷と浸潤の程度を表し、浸潤が大きいほど拒絶反応が悪化すると述べています。 等級付けの目的は、臨床医が症状が発症する前に拒絶反応を治療できるようガイドすることです。 ただし、組織学の読み取りは、他の診断技術と同様に、偽陽性や偽陰性が発生する可能性があります。 我々は、少なくとも 25 人の新規心臓移植レシピエントの移植後 1 年間 (5 回の予定生検) に、EMB の TAC トラフ濃度を直接モニタリングすることを提案します。 結果は分析され、同じ計画された 5 回のフォローアップ訪問で各患者について検出された全血および PBMC (末梢血単核球) 中の TAC トラフ濃度と関連付けられます。 薬理遺伝学的研究は、CYP3A4、CYP3A5、およびABCB1遺伝子の変異体に焦点を当てます。 ABCB1 遺伝子は、排出ポンプとして機能し、PBMC および組織の外に TAC を輸送する ATP 駆動膜貫通トランスポーターである P 糖タンパク質 (Pg-p) をコードします。 心臓における P-gp の高い発現は、心臓組織 (ドナー) への TAC の取り込みを減少させることができ、免疫抑制効果の重要なモジュレーターとして作用する可能性があり、したがって重要な治療上の意味を持つと考えられます。

主な目的 タクロリムスは臨界用量の薬剤であり、過小曝露や過剰曝露を避けるために、治療薬のモニタリングが必須です。 しかし、タクロリムスの投与前全血濃度 ([TAC] 血中) が目標どおりであるにもかかわらず、拒絶反応と薬物関連毒性が発生します。 標的部位（末梢血単核球（[TAC]細胞）内）および心内筋生検（[TAC]EMB）内で直接タクロリムス濃度をモニタリングすることは、治療効果とより良く相関する可能性があります。

この研究の目的は次のとおりです。

1. 25回のde novoの5回の計画されたフォローアップ訪問時に、全血（[TAC]血液）、PBMC（[TAC]細胞）およびEMB（[TAC]EMB）中のTACトラフ濃度を同時に調査します。 HTx 受信者、
2. 全血、細胞およびEMBにおけるタクロリムスの代謝と分布に影響を与える遺伝的特徴を特定します。
3. 可能性のある重要な治療上の影響を正当化するためにドナーの遺伝的特徴を特定し、
4. 心臓移植後最初の 1 年間における 3 つの濃度プロファイル ([TAC] 血液)、[TAC] 細胞、[TAC] EMB) と臨床転帰の間の関係を研究します。