Tacrolimus y terapia personalizada para prevenir episodios de rechazo agudo

El trasplante de corazón es el único tratamiento causal para pacientes con insuficiencia cardíaca avanzada. Los avances importantes en la protección de los aloinjertos, como las terapias combinadas inmunosupresoras mejoradas, han llevado a un aumento constante en la supervivencia postrasplante, pero el rechazo celular agudo y especialmente el no celular todavía plantea un desafío para los médicos. La biopsia endomiocárdica (BEM) es el estándar de atención actual utilizado para identificar el rechazo después de un TxC, con al menos 13 biopsias programadas dentro de los doce meses posteriores al trasplante. La tasa de mortalidad, después de este período, es aproximadamente del 3,5 % anual y las causas de muerte cambian desde la falla primaria del injerto y la falla multiorgánica hacia la malignidad, la insuficiencia renal y la vasculopatía del aloinjerto cardíaco. Mientras que el rechazo agudo puede tratarse bien en la mayoría de los casos, es probable que los episodios de rechazo acumulativo y el rechazo crónico contribuyan al fracaso a largo plazo del injerto y a la vasculopatía del mismo. El sistema de clasificación actual de la ISHLT (Sociedad Internacional de Trasplantes de Corazón y Pulmón) proporciona categorías de gravedad del rechazo, tanto para el rechazo celular como para el mediado por anticuerpos. Describe el grado de daño tisular y de infiltración por células inflamatorias y afirma que cuanto mayor es el infiltrado, peor es el rechazo. El propósito de la clasificación es guiar a los médicos en el tratamiento del rechazo antes de que aparezcan los síntomas. Sin embargo, la lectura histológica, como cualquier técnica diagnóstica, está sujeta a falsos positivos y falsos negativos. Proponemos monitorear las concentraciones mínimas de TAC directamente en los BEM, durante el primer año después del trasplante (5 biopsias programadas), de al menos 25 receptores de trasplantes de corazón de novo. Los resultados se analizarán y correlacionarán con sangre completa y en concentraciones mínimas de TAC de PBMC (células mononucleares de sangre periférica) detectadas, para cada paciente, en las mismas 5 visitas de seguimiento programadas. Los estudios farmacogenéticos se centrarán en variantes de los genes CYP3A4, CYP3A5 y ABCB1. El gen ABCB1 codifica la glicoproteína P (Pg-p), un transportador transmembrana impulsado por ATP que actúa como una bomba de eflujo y transporta TAC fuera de las PBMC y los tejidos. Suponemos que una alta expresión cardíaca de P-gp puede reducir la absorción de TAC en el tejido cardíaco (del donante), puede actuar como un importante modulador de los efectos inmunosupresores y, por lo tanto, tiene importantes implicaciones terapéuticas.

Objetivos principales El tacrolimus es un fármaco de dosis crítica y, para evitar la subexposición y la sobreexposición, es obligatoria la monitorización terapéutica del fármaco. Sin embargo, el rechazo y la toxicidad relacionada con el fármaco se producen a pesar de que las concentraciones previas a la dosis de tacrolimus en sangre total ([TAC]sangre) son las adecuadas. La monitorización de las concentraciones de tacrolimus en el sitio objetivo (dentro de las células mononucleares de sangre periférica [células [TAC]) y directamente en las biopsias endomiocárdicas ([TAC]EMB)) puede correlacionarse mejor con la eficacia del tratamiento.

Los objetivos de este estudio son

1. investigar las concentraciones mínimas de TAC en sangre total ([TAC]sangre), en las PBMC (células [TAC]) y en los EMB ([TAC]EMB) al mismo tiempo, en las 5 visitas de seguimiento programadas de 25 de novo destinatarios HTx,
2. identificar las características genéticas que afectan el metabolismo y la distribución de tacrolimus en sangre total, en células y EMB,
3. identificar las características genéticas de los donantes para justificar posibles implicaciones terapéuticas importantes y
4. estudiar las relaciones entre los tres perfiles de concentración ([TAC]sangre), [TAC]células, [TAC]EMB) y los resultados clínicos, durante el primer año después del trasplante de corazón.