Takrolimusz és személyre szabott terápia az akut kilökődési epizódok megelőzésére

Az előrehaladott szívelégtelenségben szenvedő betegek egyetlen kiváltó kezelése a szívátültetés. Az allograft védelem terén elért jelentős előrelépések, mint például a továbbfejlesztett immunszuppresszív kombinációs terápiák, a transzplantáció utáni túlélés folyamatos növekedéséhez vezettek, de az akut sejtes és különösen a nem sejtes kilökődés továbbra is kihívást jelent a klinikusok számára. Az endomiokardiális biopszia (EMB) a HTx utáni kilökődés azonosítására szolgáló jelenlegi standard ellátás, legalább 13 tervezett biopsziával a transzplantációt követő 12 hónapon belül. A halálozási arány ezen időszak után körülbelül évi 3,5%, és a halálozás okai az elsődleges graft elégtelenségről és a többszervi elégtelenségről a rosszindulatú daganatok, a veseelégtelenség és a szív allograft vasculopathia irányába tolódnak el. Míg az akut kilökődés az esetek többségében jól kezelhető, a kumulatív kilökődési epizódok és a krónikus kilökődés valószínűleg hozzájárul a hosszú távú graft elégtelenséghez és a graft vasculopathiához. A jelenlegi ISHLT (Nemzetközi Szív- és Tüdőtranszplantációs Társaság) minősítési rendszer a kilökődés súlyossági kategóriáit tartalmazza, mind a sejtes, mind az antitestek által közvetített kilökődés esetén. Leírja a szövetkárosodás mértékét és a gyulladásos sejtek infiltrációját, és kijelenti, hogy minél nagyobb az infiltrátum, annál rosszabb a kilökődés. Az osztályozás célja, hogy útmutatást adjon a klinikusoknak a kilökődés kezelésében a tünetek megjelenése előtt. A szövettani leolvasás azonban, mint minden diagnosztikai technika, hamis pozitív és álnegatív eredménynek van kitéve. Javasoljuk, hogy legalább 25 de novo szívtranszplantált recipiens TAC mélyponti koncentrációját közvetlenül az EMB-ben kövessük a transzplantáció utáni első évben (5 tervezett biopszia). Az eredményeket elemezzük és korreláljuk a teljes vérrel, valamint a PBMC-ben (Pheripheral Blood Mononukleáris sejt) a mért TAC minimális koncentrációval minden egyes betegnél, ugyanazon a tervezett 5 követési vizit alkalmával. A farmakogenetikai vizsgálatok a CYP3A4, CYP3A5 és ABCB1 gének variánsaira fognak összpontosítani. Az ABCB1 gén a P-glikoproteint (Pg-p) kódolja, egy ATP által vezérelt transzmembrán transzportert, amely efflux pumpaként működik, és a TAC-t a PBMC-ken és a szöveteken kívülre szállítja. Feltételezzük, hogy a P-gp magas kardiális expressziója csökkentheti a TAC szívszövetekbe (donorok) történő felvételét, az immunszuppresszív hatások fontos modulátoraként működhet, és ezért fontos terápiás vonatkozásai vannak.

Fő célok A takrolimusz kritikus dózisú gyógyszer, és az alul- és túlexpozíció elkerülése érdekében a terápiás gyógyszer-monitoring kötelező. A kilökődés és a gyógyszerrel összefüggő toxicitás azonban előfordul annak ellenére, hogy a teljes vér takrolimusz adagolás előtti koncentrációja ([TAC]vér) a célértéken van. A takrolimusz koncentrációjának a célhelyen (a perifériás vér mononukleáris sejtjeiben ([TAC]sejtek) és közvetlenül az endomiokardiális biopsziákban ([TAC]EMB) történő monitorozása jobban korrelálhat a kezelés hatékonyságával.

Ennek a tanulmánynak a célja, hogy

1. a teljes vérben ([TAC]vér), a PBMC-kben ([TAC]sejtek) és az EMB-kben ([TAC]EMB-k) egyidejűleg vizsgálja meg a TAC minimális koncentrációját az 5, de novo 25 tervezett nyomon követési látogatás során HTx címzettek,
2. azonosítani a takrolimusz metabolizmusát és eloszlását a teljes vérben, sejtekben és EMB-ben befolyásoló genetikai jellemzőket,
3. azonosítani a donorok genetikai jellemzőit a lehetséges fontos terápiás következmények igazolása érdekében, és
4. tanulmányozza a három koncentrációprofil ([TAC]vér), [TAC]-sejtek, [TAC]EMB-k) és a klinikai eredmények közötti összefüggéseket a szívátültetést követő első évben.