Tacrolimus und personalisierte Therapie zur Vorbeugung akuter Abstoßungsepisoden

Eine Herztransplantation ist die einzige ursächliche Behandlung für Patienten mit fortgeschrittener Herzinsuffizienz. Große Fortschritte beim Schutz von Allotransplantaten, wie beispielsweise verbesserte immunsuppressive Kombinationstherapien, haben zu einer stetigen Steigerung der Überlebensrate nach der Transplantation geführt, aber die akute zelluläre und insbesondere nichtzelluläre Abstoßung stellt immer noch eine Herausforderung für die Kliniker dar. Die Endomyokardbiopsie (EMB) ist der derzeitige Behandlungsstandard zur Identifizierung einer Abstoßung nach einer HTx. Innerhalb der zwölf Monate nach der Transplantation sind mindestens 13 Biopsien geplant. Die Sterblichkeitsrate beträgt nach diesem Zeitraum etwa 3,5 % pro Jahr und die Todesursachen verlagern sich von primärem Transplantatversagen und Multiorganversagen hin zu Malignität, Nierenversagen und kardialer Allotransplantat-Vaskulopathie. Während eine akute Abstoßung in den meisten Fällen gut behandelt werden kann, tragen kumulative Abstoßungsepisoden und chronische Abstoßung wahrscheinlich zu einem langfristigen Transplantatversagen und einer Transplantatvaskulopathie bei. Das aktuelle Bewertungssystem der ISHLT (International Society for Heart and Lung Transplantation) bietet Kategorien für den Schweregrad der Abstoßung, sowohl für zelluläre als auch für antikörpervermittelte Abstoßung. Es beschreibt den Grad der Gewebeschädigung und Infiltration durch Entzündungszellen und besagt, dass die Abstoßung umso schlimmer ist, je größer das Infiltrat ist. Der Zweck der Einstufung besteht darin, Ärzten bei der Behandlung von Abstoßungsreaktionen zu helfen, bevor Symptome auftreten. Allerdings ist die Histologieanalyse, wie jede diagnostische Technik, mit falsch-positiven und falsch-negativen Ergebnissen behaftet. Wir schlagen vor, die TAC-Talkonzentrationen direkt in EMBs im ersten Jahr nach der Transplantation (5 geplante Biopsien) von mindestens 25 De-novo-Herztransplantationsempfängern zu überwachen. Die Ergebnisse werden analysiert und mit Vollblut und in PBMC (Pheripheral Blood Mononuclear Cell) TAC-Talkonzentrationen korreliert, die für jeden Patienten bei denselben geplanten 5 Nachuntersuchungen ermittelt wurden. Pharmakogenetische Studien werden sich auf Varianten in den Genen CYP3A4, CYP3A5 und ABCB1 konzentrieren. Das ABCB1-Gen kodiert für P-Glykoprotein (Pg-p), einen ATP-gesteuerten Transmembrantransporter, der als Effluxpumpe fungiert und TAC außerhalb von PBMCs und Gewebe transportiert. Wir gehen davon aus, dass eine hohe kardiale Expression von P-gp die Aufnahme von TAC in das Herzgewebe (des Spenders) verringern kann, als wichtiger Modulator der immunsuppressiven Wirkungen wirken kann und daher wichtige therapeutische Implikationen hat.

Hauptziele Tacrolimus ist ein Medikament mit kritischer Dosis und um Unter- und Überexposition zu vermeiden, ist eine therapeutische Arzneimittelüberwachung obligatorisch. Allerdings treten Abstoßung und arzneimittelbedingte Toxizität auf, obwohl die Tacrolimus-Vollblutkonzentrationen vor der Verabreichung ([TAC]Blut) im Zielbereich liegen. Die Überwachung der Tacrolimus-Konzentrationen am Zielort (innerhalb mononukleärer Zellen des peripheren Blutes ([TAC]-Zellen)) und direkt in Endomyokardbiopsien ([TAC]EMBs)) korreliert möglicherweise besser mit der Wirksamkeit der Behandlung.

Die Ziele dieser Studie sind

1. Untersuchen Sie die TAC-Talkonzentrationen im Vollblut ([TAC]Blut), in den PBMCs ([TAC]Zellen) und in den EMBs ([TAC]EMBs) gleichzeitig bei den 5 geplanten Nachuntersuchungen von 25 de novo HTx-Empfänger,
2. genetische Merkmale identifizieren, die den Tacrolimus-Metabolismus und die Verteilung im Vollblut, in Zellen und EMBs beeinflussen,
3. genetische Merkmale der Spender identifizieren, um mögliche wichtige therapeutische Implikationen zu rechtfertigen und
4. Untersuchen Sie die Beziehungen zwischen den drei Konzentrationsprofilen ([TAC]Blut), [TAC]Zellen, [TAC]EMBs) und den klinischen Ergebnissen im ersten Jahr nach der Herztransplantation.