Takrolimus och personlig terapi för att förhindra akuta avstötningsepisoder

Hjärttransplantation är den enda orsaksbehandlingen för patienter med avancerad hjärtsvikt. Stora framsteg inom allotransplantatskydd, såsom förbättrade immunsuppressiva kombinationsterapier, har lett till en stadig ökning av överlevnaden efter transplantation, men akut cellulär och särskilt icke-cellulär avstötning utgör fortfarande en utmaning för klinikerna. Endomyokardbiopsi (EMB) är den nuvarande standarden för vård som används för att identifiera avstötning efter en HTx, med minst 13 schemalagda biopsier inom de tolv månaderna efter transplantationen. Dödligheten efter denna period är cirka 3,5 % per år och dödsorsakerna skiftar från primär transplantatsvikt och multiorgansvikt till malignitet, njursvikt och kardial allograft vaskulopati. Medan akut avstötning kan hanteras väl i de flesta fall, kommer kumulativa avstötningsepisoder och kronisk avstötning sannolikt att bidra till långvarig transplantatsvikt och transplantatvaskulopati. Det nuvarande graderingssystemet ISHLT (International Society for Heart and Lung Transplantation) tillhandahåller kategorier av avstötningsgrad, både för cellulär och antikroppsmedierad avstötning. Den beskriver graden av vävnadsskada och infiltration av inflammatoriska celler och anger att ju större infiltrat desto värre blir avstötningen. Syftet med betygssättningen är att vägleda läkare i att behandla avstötning innan symtomdebut. Histologiläsning utsätts dock, liksom alla diagnostiska tekniker, för falska positiva och falska negativa. Vi föreslår att övervaka TAC-dalkoncentrationer direkt i EMBs, under det första året efter transplantation (5 schemalagda biopsier), från minst 25 de novo hjärttransplantationsmottagare. Resultaten kommer att analyseras och korreleras med helblod och i PBMC (Pheripheral Blood Mononuclear Cell) TAC-dalkoncentrationer som detekteras, för varje patient, vid samma schemalagda 5 uppföljningsbesök. Farmakogenetiska studier kommer att fokuseras på varianter av CYP3A4, CYP3A5 och ABCB1 gener. ABCB1-genen kodar för P-glykoprotein (Pg-p), en ATP-driven transmembrantransportör som fungerar som en effluxpump och transporterar TAC utanför PBMC och vävnad. Vi antar att högt hjärtuttryck av P-gp kan minska upptaget av TAC i hjärtvävnad (donator), kan fungera som en viktig modulator av de immunsuppressiva effekterna och därför ha viktiga terapeutiska implikationer.

Huvudmål Takrolimus är ett läkemedel med kritiska doser och för att undvika under- och överexponering är terapeutisk läkemedelsövervakning obligatorisk. Avstötning och läkemedelsrelaterad toxicitet inträffar dock trots att koncentrationen av takrolimus i helblod före dos ([TAC]blod) är på målet. Övervakning av takrolimuskoncentrationer på målstället (inom perifera mononukleära blodceller ([TAC]celler)) och direkt i endomyokardiella biopsier ([TAC]EMB)) kan bättre korrelera med behandlingens effektivitet.

Syftet med denna studie är att

1. undersöka TAC dalkoncentrationer i helblod ([TAC]blod), i PBMC ([TAC]celler) och i EMB ([TAC]EMB) samtidigt, vid de 5 planerade uppföljningsbesöken av 25 de novo HTx-mottagare,
2. identifiera genetiska egenskaper som påverkar takrolimus metabolism och distribution i helblod, i celler och EMB,
3. identifiera genetiska egenskaper hos donatorerna för att motivera möjliga viktiga terapeutiska implikationer och
4. studera sambanden mellan de tre koncentrationsprofilerna ([TAC]blod), [TAC]celler, [TAC]EMBs) och kliniska utfall, under det första året efter hjärttransplantation.