Tacrolimus en gepersonaliseerde therapie om acute afstotingsepisodes te voorkomen

Harttransplantatie is de enige oorzakelijke behandeling voor patiënten met gevorderd hartfalen. Belangrijke vooruitgang op het gebied van de bescherming van allogene transplantaten, zoals verbeterde immunosuppressieve combinatietherapieën, heeft geleid tot een gestage toename van de overleving na transplantatie, maar acute cellulaire en vooral niet-cellulaire afstoting vormt nog steeds een uitdaging voor de artsen. Endomyocardiale biopsie (EMB) is de huidige zorgstandaard die wordt gebruikt om afstoting na een HTx te identificeren, met ten minste 13 geplande biopsieën binnen de twaalf maanden na de transplantatie. Het sterftecijfer bedraagt ​​na deze periode ongeveer 3,5% per jaar en de oorzaken van overlijden verschuiven van primair transplantaatfalen en multi-orgaanfalen naar maligniteit, nierfalen en cardiale allograftvasculopathie. Terwijl acute afstoting in de meeste gevallen goed onder controle kan worden gehouden, zullen cumulatieve afstotingsepisodes en chronische afstoting waarschijnlijk bijdragen aan transplantaatfalen op de lange termijn en transplantaatvasculopathie. Het huidige beoordelingssysteem van de ISHLT (International Society for Heart and Lung Transplantation) biedt categorieën voor de ernst van de afstoting, zowel voor cellulaire als antilichaam-gemedieerde afstoting. Het beschrijft de mate van weefselbeschadiging en infiltratie door ontstekingscellen en stelt dat hoe groter het infiltraat, hoe erger de afstoting. Het doel van de beoordeling is om artsen te begeleiden bij het behandelen van afstoting voordat de symptomen optreden. Histologisch lezen is echter, net als elke andere diagnostische techniek, onderhevig aan valse positieven en valse negatieven. Wij stellen voor om de TAC-dalconcentraties rechtstreeks in EMB's te monitoren, gedurende het eerste jaar na de transplantatie (5 geplande biopsieën), van ten minste 25 de novo ontvangers van een harttransplantaat. De resultaten zullen worden geanalyseerd en gecorreleerd met volbloed en in PBMC (Pheripheral Blood Mononuclear Cell) TAC-dalconcentraties die voor elke patiënt worden gedetecteerd tijdens dezelfde geplande vijf vervolgbezoeken. Farmacogenetische studies zullen zich richten op varianten in CYP3A4-, CYP3A5- en ABCB1-genen. Het ABCB1-gen codeert voor P-glycoproteïne (Pg-p), een ATP-aangedreven transmembraantransporteur die fungeert als een effluxpomp en TAC buiten PBMC's en weefsel transporteert. Wij veronderstellen dat een hoge cardiale expressie van P-gp de opname van TAC in hartweefsel (donorweefsel) kan verminderen, kan fungeren als een belangrijke modulator van de immunosuppressieve effecten en daarom belangrijke therapeutische implicaties kan hebben.

Belangrijkste doelstellingen Tacrolimus is een geneesmiddel met een kritische dosis. Om onder- en overmatige blootstelling te voorkomen, is therapeutische controle van geneesmiddelen verplicht. Afstoting en geneesmiddelgerelateerde toxiciteit treden echter op ondanks dat de volbloed-tacrolimus-pre-dosisconcentraties ([TAC]-bloed) op schema liggen. Het monitoren van tacrolimusconcentraties op de doellocatie (in mononucleaire cellen uit perifeer bloed ([TAC]-cellen ([TAC]-cellen)) en rechtstreeks in endomyocardiale biopsieën ([TAC]EMB's)) kan beter correleren met de werkzaamheid van de behandeling.

De doelstellingen van deze studie zijn

1. TAC-dalconcentraties onderzoeken in volbloed ([TAC]bloed), in de PBMC’s ([TAC]cellen) en in de EMB’s ([TAC]EMB’s) tegelijkertijd, tijdens de 5 geplande vervolgbezoeken van 25 de novo HTx-ontvangers,
2. genetische kenmerken identificeren die het metabolisme en de distributie van tacrolimus in volbloed, in cellen en EMB's beïnvloeden,
3. genetische kenmerken van de donoren identificeren om mogelijke belangrijke therapeutische implicaties te rechtvaardigen, en
4. bestudeer de relaties tussen de drie concentratieprofielen ([TAC]bloed), [TAC]cellen, [TAC]EMB's) en klinische resultaten, gedurende het eerste jaar na de harttransplantatie.