Takrolimus i terapia spersonalizowana w celu zapobiegania epizodom ostrego odrzucenia

Przeszczep serca jest jedyną metodą leczenia przyczynowego u pacjentów z zaawansowaną niewydolnością serca. Duże postępy w ochronie przeszczepów allogenicznych, takie jak ulepszone terapie skojarzone immunosupresyjne, doprowadziły do ​​stałego wzrostu przeżywalności po przeszczepieniu, ale ostre odrzucenie komórkowe, a zwłaszcza niekomórkowe, nadal stanowi wyzwanie dla klinicystów. Biopsja endomiokardialna (EMB) to obecnie standard postępowania stosowany w celu rozpoznania odrzucenia przeszczepu po HTx, obejmujący co najmniej 13 zaplanowanych biopsji w ciągu dwunastu miesięcy po przeszczepieniu. Po tym okresie śmiertelność wynosi około 3,5% rocznie, a przyczyny zgonów przesuwają się z pierwotnej niewydolności przeszczepu i niewydolności wielonarządowej w stronę nowotworów złośliwych, niewydolności nerek i waskulopatii alloprzeszczepu serca. Podczas gdy w większości przypadków ostre odrzucenie można dobrze leczyć, kumulatywne epizody odrzucenia i przewlekłe odrzucenie prawdopodobnie przyczyniają się do długotrwałej niewydolności przeszczepu i waskulopatii przeszczepu. Obecny system klasyfikacji ISHLT (Międzynarodowe Towarzystwo Przeszczepiania Serca i Płuc) zapewnia kategorie ciężkości odrzucenia, zarówno w przypadku odrzucenia komórkowego, jak i za pośrednictwem przeciwciał. Opisuje stopień uszkodzenia tkanek i nacieku komórek zapalnych i stwierdza, że ​​im większy naciek, tym większe odrzucenie. Celem klasyfikacji jest wskazanie lekarzom sposobu leczenia odrzucenia przeszczepu przed wystąpieniem objawów. Jednakże odczyt histologiczny, jak każda technika diagnostyczna, może powodować fałszywe wyniki dodatnie i fałszywie ujemne. Proponujemy monitorowanie najniższych stężeń TAC bezpośrednio w EMB w ciągu pierwszego roku po przeszczepieniu (5 zaplanowanych biopsji) od co najmniej 25 biorców przeszczepu serca de novo. Wyniki zostaną przeanalizowane i skorelowane z krwią pełną i minimalnymi stężeniami TAC w PBMC (komórkach jednojądrzastych krwi sferycznej) wykrytych dla każdego pacjenta podczas tych samych zaplanowanych 5 wizyt kontrolnych. Badania farmakogenetyczne będą skupiać się na wariantach genów CYP3A4, CYP3A5 i ABCB1. Gen ABCB1 koduje glikoproteinę P (Pg-p), transporter przezbłonowy kierowany przez ATP, który działa jak pompa wypływowa i transportuje TAC poza PBMC i tkanką. Przypuszczamy, że wysoka ekspresja P-gp w sercu może zmniejszać wychwyt TAC do tkanki serca (dawcy), może działać jako ważny modulator działania immunosupresyjnego, a zatem mieć ważne implikacje terapeutyczne.

Główne cele Takrolimus jest lekiem w dawce krytycznej i aby uniknąć niedostatecznej lub nadmiernej ekspozycji, obowiązkowe jest monitorowanie terapeutyczne leku. Jednakże do odrzucenia leku i toksyczności związanej z lekiem dochodzi pomimo tego, że stężenie takrolimusu w pełnej krwi przed podaniem dawki ([TAC] we krwi) jest prawidłowe. Monitorowanie stężeń takrolimusu w miejscu docelowym (w komórkach jednojądrzastych krwi obwodowej (komórki [TAC])) i bezpośrednio w biopsjach endomiokardialnych ([TAC]EMB)) może lepiej korelować ze skutecznością leczenia.

Celem tego badania jest

1. zbadać minimalne stężenia TAC we krwi pełnej ([TAC]krew), w PBMC (komórki [TAC]) i w EMB ([TAC]EMB) w tym samym czasie podczas 5 zaplanowanych wizyt kontrolnych po 25 de novo odbiorcy HTx,
2. zidentyfikować cechy genetyczne wpływające na metabolizm i dystrybucję takrolimusu w krwi pełnej, komórkach i PEM,
3. zidentyfikować cechy genetyczne dawców, aby uzasadnić możliwe ważne implikacje terapeutyczne oraz
4. zbadać zależności pomiędzy trzema profilami stężeń ([TAC]krew), [TAC]komórki, [TAC]EMB) a wynikami klinicznymi w pierwszym roku po przeszczepieniu serca.