Takrolimus a personalizovaná terapie k prevenci epizod akutního odmítnutí

Transplantace srdce je jedinou kauzální léčbou pacientů s pokročilým srdečním selháním. Velké pokroky v ochraně aloštěpu, jako jsou zlepšené imunosupresivní kombinované terapie, vedly k trvalému zvýšení přežití po transplantaci, ale akutní buněčná a zejména nebuněčná rejekce stále představuje pro lékaře výzvu. Endomyokardiální biopsie (EMB) je současný standard péče používaný k identifikaci rejekce po HTx s minimálně 13 plánovanými biopsiemi během dvanácti měsíců po transplantaci. Úmrtnost po tomto období je přibližně 3,5 % ročně a příčiny úmrtí se přesouvají od primárního selhání štěpu a multiorgánového selhání k malignitě, selhání ledvin a vaskulopatii srdečního štěpu. Zatímco akutní rejekci lze ve většině případů dobře zvládnout, epizody kumulativní rejekce a chronické rejekce pravděpodobně přispívají k dlouhodobému selhání štěpu a vaskulopatii štěpu. Současný systém hodnocení ISHLT (Mezinárodní společnost pro transplantaci srdce a plic) poskytuje kategorie závažnosti odmítnutí, a to jak pro buněčnou, tak protilátkou zprostředkovanou rejekci. Popisuje stupeň poškození tkáně a infiltrace zánětlivými buňkami a uvádí, že čím větší infiltrát, tím horší rejekce. Účelem klasifikace je vést klinické lékaře při léčbě odmítnutí před nástupem příznaků. Histologické čtení, stejně jako každá diagnostická technika, je však vystaveno falešným pozitivům a falešným negativům. Navrhujeme monitorovat minimální koncentrace TAC přímo v EMB během prvního roku po transplantaci (5 plánovaných biopsií) od nejméně 25 příjemců de novo transplantovaného srdce. Výsledky budou analyzovány a korelovány s plnou krví a v PBMC (Pheripheral Blood Mononuclear Cell) zjištěných nejnižších koncentracích TAC pro každého pacienta při stejných plánovaných 5 následných návštěvách. Farmakogenetické studie budou zaměřeny na varianty v genech CYP3A4, CYP3A5 a ABCB1. Gen ABCB1 kóduje P-glykoprotein (Pg-p), transmembránový transportér řízený ATP, který působí jako efluxní pumpa a transportuje TAC mimo PBMC a tkáň. Předpokládáme, že vysoká srdeční exprese P-gp může snížit vychytávání TAC do srdeční tkáně (dárcovské), může působit jako důležitý modulátor imunosupresivních účinků, a proto má důležité terapeutické důsledky.

Hlavní cíle Takrolimus je lék s kritickou dávkou a aby se zabránilo nedostatečné a nadměrné expozici, je nutné terapeutické monitorování léku. K odmítnutí a toxicitě související s lékem však dochází navzdory tomu, že koncentrace takrolimu v plné krvi před podáním dávky ([TAC]krev) jsou cílené. Monitorování koncentrací takrolimu v cílovém místě (uvnitř mononukleárních buněk periferní krve ([TAC]buněk)) a přímo v endomyokardiálních biopsiích ([TAC]EMB)) může lépe korelovat s účinností léčby.

Cílem této studie je

1. zkoumat minimální koncentrace TAC v plné krvi ([TAC]krev), v PBMC ([TAC]buňkách) a v EMB ([TAC]EMB) současně, při 5 plánovaných následných návštěvách 25 de novo příjemci HTx,
2. identifikovat genetické charakteristiky ovlivňující metabolismus a distribuci takrolimu v celé krvi, v buňkách a EMB,
3. identifikovat genetické charakteristiky dárců, aby se odůvodnily možné důležité terapeutické důsledky a
4. studovat vztahy mezi třemi koncentračními profily ([TAC]krev), [TAC]buňkami, [TAC]EMB) a klinickými výsledky během prvního roku po transplantaci srdce.