Такролимус и персонализированная терапия для предотвращения эпизодов острого отторжения

Трансплантация сердца является единственным методом лечения пациентов с прогрессирующей сердечной недостаточностью. Крупные достижения в области защиты аллотрансплантатов, такие как усовершенствованная комбинированная иммуносупрессивная терапия, привели к устойчивому увеличению выживаемости после трансплантации, но острое клеточное и особенно неклеточное отторжение по-прежнему представляет собой проблему для врачей. Эндомиокардиальная биопсия (ЭМБ) является текущим стандартом лечения, используемым для выявления отторжения после HTx, с проведением как минимум 13 плановых биопсий в течение двенадцати месяцев после трансплантации. Уровень смертности после этого периода составляет примерно 3,5% в год, а причины смерти смещаются от первичной недостаточности трансплантата и полиорганной недостаточности к злокачественным новообразованиям, почечной недостаточности и васкулопатии сердечного аллотрансплантата. В то время как острое отторжение в большинстве случаев можно хорошо контролировать, кумулятивные эпизоды отторжения и хроническое отторжение, вероятно, будут способствовать долгосрочной несостоятельности трансплантата и васкулопатии трансплантата. Действующая система классификации ISHLT (Международного общества трансплантации сердца и легких) предусматривает категории тяжести отторжения, как клеточного, так и антитело-опосредованного отторжения. Он описывает степень повреждения тканей и инфильтрацию воспалительными клетками и утверждает, что чем больше инфильтрат, тем хуже отторжение. Цель классификации — помочь врачам лечить отторжение до появления симптомов. Однако гистологическое исследование, как и любой диагностический метод, подвержено ложноположительным и ложноотрицательным результатам. Мы предлагаем контролировать минимальные концентрации TAC непосредственно в EMB в течение первого года после трансплантации (5 плановых биопсий) как минимум у 25 реципиентов сердца, пересаженных de novo. Результаты будут проанализированы и сопоставлены с минимальными концентрациями TAC в цельной крови и PBMC (мононуклеарных клетках периферической крови), обнаруженными для каждого пациента во время тех же запланированных 5 контрольных посещений. Фармакогенетические исследования будут сосредоточены на вариантах генов CYP3A4, CYP3A5 и ABCB1. Ген ABCB1 кодирует P-гликопротеин (Pg-p), трансмембранный транспортер, управляемый АТФ, который действует как откачивающий насос и транспортирует TAC за пределы РВМС и тканей. Мы предполагаем, что высокая сердечная экспрессия P-gp может снижать поглощение TAC в ткани сердца (донора), может действовать как важный модулятор иммуносупрессивных эффектов и, следовательно, иметь важное терапевтическое значение.

Основные цели Такролимус является препаратом в критической дозе, и во избежание недостаточного или чрезмерного воздействия терапевтический мониторинг препарата является обязательным. Однако отторжение и токсичность, связанная с лекарственным средством, происходят, несмотря на то, что концентрации такролимуса в цельной крови перед введением дозы ([TAC]кровь) находятся на целевом уровне. Мониторинг концентрации такролимуса в целевом участке (внутри мононуклеарных клеток периферической крови ([TAC]клетки)) и непосредственно в эндомиокардиальных биоптатах ([TAC]EMB)) может лучше коррелировать с эффективностью лечения.

Цели данного исследования заключаются в том, чтобы

1. исследовать минимальные концентрации TAC в цельной крови ([TAC]кровь), в PBMC ([TAC]клетки) и в EMB ([TAC]EMB) одновременно, во время 5 запланированных последующих посещений из 25 de novo получатели HTx,
2. выявить генетические характеристики, влияющие на метаболизм и распределение такролимуса в цельной крови, клетках и ЭМК,
3. определить генетические характеристики доноров, чтобы оправдать возможные важные терапевтические последствия и
4. изучить взаимосвязь между тремя профилями концентрации ([TAC] кровь, [TAC] клетки, [TAC] EMB) и клиническими исходами в течение первого года после трансплантации сердца.