급성 거부반응을 예방하기 위한 타크로리무스 및 맞춤형 치료
심장 이식에서 타크로리무스 맞춤 요법의 치료 약물 모니터링: 새로운 전략
심장이식은 진행성 심부전 환자의 유일한 원인 치료법이다. 개선된 면역억제 병용 요법과 같은 동종이식 보호 분야의 주요 발전으로 이식 후 생존율이 꾸준히 증가했지만, 급성 세포 거부, 특히 비세포 거부는 여전히 임상의에게 어려운 과제입니다. 심내막심근 생검(EMB)은 이식 후 12개월 이내에 최소 13회의 예정된 생검을 통해 HTx 후 거부반응을 확인하는 데 사용되는 현재 표준 치료입니다. 이 기간 이후의 사망률은 연간 약 3.5%이며, 사망 원인은 일차 이식 실패 및 다장기 실패에서 악성 종양, 신부전 및 심장 동종이식 혈관병증으로 이동합니다. 급성 거부반응은 대부분의 경우 잘 관리될 수 있지만, 누적 거부반응과 만성 거부반응은 장기적인 이식 실패 및 이식 혈관병증의 원인이 될 가능성이 높습니다. 현재 ISHLT(국제 심장 및 폐 이식 학회) 등급 시스템은 세포 및 항체 매개 거부 모두에 대한 거부 심각도 범주를 제공합니다. 조직 손상 정도와 염증 세포의 침윤 정도를 나타내며, 침윤 정도가 클수록 거부반응이 심해진다고 명시하고 있습니다. 등급을 매기는 목적은 임상의가 증상이 나타나기 전에 거부 반응을 치료하도록 안내하는 것입니다. 그러나 다른 진단 기술과 마찬가지로 조직학 판독에도 위양성 및 위음성이 발생할 수 있습니다. 우리는 이식 후 첫 해(5회의 예정된 생검) 동안 최소 25명의 신규 심장 이식 수혜자로부터 EMB에서 TAC 최저 농도를 직접 모니터링할 것을 제안합니다. 결과는 동일한 예정된 5회 후속 방문에서 각 환자에 대해 전혈 및 PBMC(말초 혈액 단핵 세포)에서 검출된 TAC 최저 농도와 분석되고 연관됩니다. 약리유전학 연구는 CYP3A4, CYP3A5 및 ABCB1 유전자의 변이에 중점을 둘 것입니다. ABCB1 유전자는 유출 펌프 역할을 하고 TAC를 PBMC 및 조직 외부로 운반하는 ATP 구동 막횡단 운반체인 P-당단백질(Pg-p)을 암호화합니다. 우리는 P-gp의 높은 심장 발현이 심장 조직(공여자)으로의 TAC 흡수를 감소시킬 수 있고, 면역억제 효과의 중요한 조절자로서 작용할 수 있으므로 중요한 치료적 의미를 가질 수 있다고 가정합니다.
주요 목표 타크로리무스는 중요한 용량의 약물이며 노출 부족 및 과다 노출을 피하기 위해 치료 약물 모니터링이 필수입니다. 그러나 전혈 타크로리무스 투여 전 농도([TAC]혈액)가 목표에 도달했음에도 불구하고 거부 및 약물 관련 독성이 발생합니다. 표적 부위(말초 혈액 단핵 세포([TAC]세포) 내) 및 심내막심근 생검([TAC]EMB)에서 직접 타크로리무스 농도를 모니터링하는 것이 치료 효능과 더 나은 상관관계가 있을 수 있습니다.
본 연구의 목적은 다음과 같다.
- 25일 새로 예정된 5회의 후속 방문에서 전혈([TAC]혈액), PBMC([TAC]세포) 및 EMB([TAC]EMB)의 TAC 최저 농도를 동시에 조사합니다. HTx 수신자,
- 전혈, 세포 및 EMB의 타크로리무스 대사 및 분포에 영향을 미치는 유전적 특성을 식별합니다.
- 가능한 중요한 치료적 의미를 정당화하기 위해 기증자의 유전적 특성을 식별하고
- 심장 이식 후 첫 1년 동안 세 가지 농도 프로필([TAC]혈액), [TAC]세포, [TAC]EMB) 및 임상 결과 간의 관계를 연구합니다.
연구 개요
상세 설명
심장 이식은 진행성 심부전 환자에게 유일하게 효과적인 치료법입니다. 향상된 결합 면역억제 치료법과 같은 동종이식 보호 분야의 주요 발전으로 인해 이식 후 생존율이 점진적으로 증가했지만, 급성 세포 거부, 특히 비세포 거부는 여전히 임상의에게 어려운 과제입니다. 심내막심근 생검(EMB)은 HTx 후 거부반응을 확인하는 데 사용되는 현재 표준 치료이며, 이식 후 12개월 이내에 최소 13회 생검이 예정되어 있습니다.
이 기간 이후의 사망률은 연간 약 3.5%이며, 사망 원인은 일차 이식 실패 및 다기관 실패부터 신생물, 신부전 및 심장 동종이식 혈관병증까지 다양합니다. 대부분의 경우 급성 거부반응은 잘 관리될 수 있지만, 누적 거부반응과 만성 거부반응은 장기적인 이식 실패 및 이식 혈관병증의 원인이 될 가능성이 높습니다. 현재 ISHLT(국제 심장 및 폐 이식 학회) 분류 시스템은 세포 및 항체 매개 거부 모두에 대한 거부 심각도 범주를 제공합니다. 조직 손상 정도와 염증 세포의 침윤 정도를 나타내며, 침윤 정도가 클수록 거부반응이 심해진다고 명시하고 있습니다. 평가의 목적은 증상이 나타나기 전에 거부반응을 치료하도록 의사를 안내하는 것입니다. 그러나 다른 진단 기술과 마찬가지로 조직학적 판독에도 위양성 및 위음성이 발생할 수 있습니다.
연구자들은 최소 25명의 신규 심장 이식 수혜자로부터 이식 후 첫 해(5회 예정된 생검) 동안 EMB에서 직접 TAC 최저 농도를 모니터링할 것을 제안합니다. 결과는 동일한 5회의 후속 방문에서 각 환자에 대해 검출된 PBMC(말초 혈액 단핵 세포)의 최소 농도 및 전혈과 분석되고 연관됩니다. 약리유전학 연구는 CYP3A4, CYP3A5 및 ABCB1 유전자 변이체에 중점을 둘 것입니다. ABCB1 유전자는 유출 펌프 역할을 하고 TAC를 PBMC와 조직 밖으로 운반하는 ATP 구동 막횡단 운반체인 P-당단백질(Pg-p)을 암호화합니다. 이들 연구자들은 P-gp의 증가된 심장 발현이 심장(공여자) 조직으로의 TAC 흡수를 감소시킬 수 있고, 면역억제 효과의 중요한 조절자로서 작용할 수 있으며, 따라서 중요한 치료적 의미를 가질 수 있다고 가정합니다.
주요 목적
타크로리무스는 매우 중요한 약물이므로 노출 부족 및 과다 노출을 방지하려면 치료 약물 모니터링이 필수입니다. 그러나 투여 전 전혈(혈액[TAC]) 타크로리무스 농도가 목표에 도달했음에도 불구하고 거부반응 및 약물 관련 독성이 발생합니다. 표적 부위(말초 혈액 단핵 세포([TAC] 세포) 내) 및 심내막심근 생검([TAC] EMB)에서 직접 타크로리무스 농도를 모니터링하는 것이 치료 효능과 더 나은 상관관계가 있을 수 있습니다.
이 연구의 목적은 다음과 같습니다.
- 25명의 HTx 수혜자를 대상으로 예정된 5회의 후속 방문을 통해 전혈(혈액[TAC]), PBMC(세포[TAC]) 및 EMB([TAC]EMB)의 TAC 최저 농도를 동시에 연구합니다.
- 전혈, 세포 및 EMB에서 타크로리무스의 대사 및 분포에 영향을 미치는 유전적 특성을 식별합니다.
- 심장 이식 후 첫 1년 동안 세 가지 농도 프로필([TAC]혈액), [TAC]세포, [TAC]EMB)과 임상 결과 사이의 관계를 연구합니다.
연구 유형
등록 (추정된)
연락처 및 위치
연구 연락처
- 이름: Alessandra Ferrari
- 전화번호: +390382503689
- 이메일: alessandra.ferrari@smatteo.pv.it
연구 장소
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Pavia, 이탈리아, 27100
- 모병
- Fondazione IRCCS Policlinico San Matteo
-
연락하다:
- Ferrari Alessandra, PharmD
- 전화번호: +390382503689
- 이메일: alessandra.ferrari@smatteo.pv.it
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수석 연구원:
- Simona De Gregori
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참여기준
자격 기준
공부할 수 있는 나이
- 성인
- 고령자
건강한 자원 봉사자를 받아들입니다
샘플링 방법
연구 인구
설명
포함 기준:
새로운 심장 이식 수혜자
제외 기준:
- 연령 < 18세
- TAC 또는 일부 부형제에 대한 편협함
- 포도당에 대한 불내증
- 진성 당뇨병
공부 계획
연구는 어떻게 설계됩니까?
디자인 세부사항
코호트 및 개입
그룹/코호트 |
개입 / 치료 |
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새로운 심장 이식 환자
25명의 신규 심장 이식 수혜자가 등록되며, 18~70세의 남성 및 여성으로 스테로이드 및 항증식제(MMF, EC-MPS) 또는 m-TOR 억제제(Everolimus, Sirolimus)와 함께 TAC를 투여받습니다.
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프로그램
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연구는 무엇을 측정합니까?
주요 결과 측정
결과 측정 |
측정값 설명 |
기간 |
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틀에 얽매이지 않는 매트릭스의 타크로리무스 정량화
기간: 심장 이식 후 0.5, 1, 3, 6, 12개월
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각 생검은 5회의 예정된 후속 방문 동안 이식된 장기에서 채취한 후 즉시 체중을 측정합니다. 타크로리무스는 결합된 효소 소화/질량 분석 분석(온라인 SPE-LC-MS/MS)으로 구성된 검증되고 발표된 분석 절차에 따라 추출됩니다. 동일한 반응 바이알에서 액체-액체 약물 추출에 이어 효소 조직 분해를 수행하면 샘플 손실과 오염을 모두 방지할 수 있습니다. TAC 농도는 "pg TAC/mg 생검"으로 표시됩니다. |
심장 이식 후 0.5, 1, 3, 6, 12개월
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PBMC의 타크로리무스 정량화
기간: 심장 이식 후 0.5, 1, 3, 6, 12개월
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PBMC 분리를 위해 Fycoll 기울기 절차에 따라 말초 혈액 10mL를 수집하고 처리합니다. PBMC는 분리된 후 자동화된 세포 계수기로 계산됩니다. PBMC의 TAC 농도("ng/1.000.000으로 표시) 세포")는 검증된 온라인 SPE-LC-MS/MS 방법으로 검출됩니다. |
심장 이식 후 0.5, 1, 3, 6, 12개월
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전혈의 타크로리무스 정량화
기간: 심장 이식 후 0.5, 1, 3, 6, 12개월
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TAC 농도는 일상적인 모니터링을 위해 매일 사용되는 자동 면역분석 시스템을 사용하여 전혈에서 검출됩니다. TAC 농도는 전혈에서 "ng/mL"로 표시됩니다. 치료 범위: 5-20ng/mL |
심장 이식 후 0.5, 1, 3, 6, 12개월
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2차 결과 측정
결과 측정 |
측정값 설명 |
기간 |
|---|---|---|
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심장 이식 수혜자의 유전적 프로필
기간: 약물유전학적 조사(PGx)는 등록 시 수행됩니다.
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CYP3A4, CYP3A5 및 ABC1의 변이가 분석됩니다. CYP3A4*22 (SNP rs35599367: 522-191C> T) CYP3A5*3 (rs776746, 6986A> G) CYP3A5*1 ABCB1 유전자에서 가장 자주 연구된 다형성은 C1236T(rs1128503), G2677T/A(rs2032582) 및 C343입니다. 5T ( RS1045642). |
약물유전학적 조사(PGx)는 등록 시 수행됩니다.
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공동 작업자 및 조사자
간행물 및 유용한 링크
연구 기록 날짜
연구 주요 날짜
연구 시작 (실제)
기본 완료 (실제)
연구 완료 (추정된)
연구 등록 날짜
최초 제출
QC 기준을 충족하는 최초 제출
처음 게시됨 (실제)
연구 기록 업데이트
마지막 업데이트 게시됨 (실제)
QC 기준을 충족하는 마지막 업데이트 제출
마지막으로 확인됨
추가 정보
이 연구와 관련된 용어
추가 관련 MeSH 약관
기타 연구 ID 번호
- 08073421
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약물 및 장치 정보, 연구 문서
미국 FDA 규제 의약품 연구
미국 FDA 규제 기기 제품 연구
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