Tacrolimus e terapia personalizzata per prevenire episodi di rigetto acuto

Il trapianto di cuore è l’unico trattamento efficace per i pazienti con insufficienza cardiaca avanzata. Importanti progressi nella protezione degli allotrapianti, come il miglioramento delle terapie immunosoppressive combinate, hanno portato ad un costante aumento della sopravvivenza post-trapianto, ma il rigetto acuto cellulare e soprattutto non cellulare rappresenta ancora una sfida per i medici. La biopsia endomiocardica (EMB) è l'attuale standard di cura utilizzato per identificare il rigetto dopo un HTx, con almeno 13 biopsie programmate entro i dodici mesi successivi al trapianto. Il tasso di mortalità, dopo questo periodo, è di circa il 3,5% all'anno e le cause di morte variano dal fallimento primario del trapianto e dall'insufficienza multiorgano, verso tumori maligni, insufficienza renale e vasculopatia cardiaca allotrapianto. Mentre il rigetto acuto può essere ben gestito nella maggior parte dei casi, è probabile che episodi di rigetto cumulativo e rigetto cronico contribuiscano al fallimento a lungo termine del trapianto e alla vasculopatia del trapianto. L’attuale sistema di classificazione ISHLT (International Society for Heart and Lung Transplantation) fornisce categorie di gravità del rigetto, sia per il rigetto cellulare che per quello mediato da anticorpi. Descrive il grado di danno tissutale e di infiltrazione da parte di cellule infiammatorie e afferma che maggiore è l'infiltrato, peggiore è il rigetto. Lo scopo della valutazione è guidare i medici nel trattamento del rigetto prima della comparsa dei sintomi. Tuttavia la lettura istologica, come ogni tecnica diagnostica, è soggetta a falsi positivi e falsi negativi. Proponiamo di monitorare le concentrazioni minime di TAC direttamente negli EMB, durante il primo anno dopo il trapianto (5 biopsie programmate), da almeno 25 riceventi di trapianto di cuore de novo. I risultati verranno analizzati e correlati con il sangue intero e con le concentrazioni minime di PBMC (cellule mononucleari di sangue periferica) rilevate, per ciascun paziente, nelle stesse 5 visite di follow-up programmate. Gli studi farmacogenetici si concentreranno sulle varianti nei geni CYP3A4, CYP3A5 e ABCB1. Il gene ABCB1 codifica per la glicoproteina P (Pg-p), un trasportatore transmembrana guidato dall'ATP che agisce come una pompa di efflusso e trasporta il TAC all'esterno delle PBMC e dei tessuti. Supponiamo che un'elevata espressione cardiaca di P-gp possa ridurre l'assorbimento di TAC nel tessuto cardiaco (del donatore), possa agire come un importante modulatore degli effetti immunosoppressori e quindi avere importanti implicazioni terapeutiche.

Obiettivi principali Il tacrolimus è un farmaco a dose critica e per evitare la sotto e la sovraesposizione è obbligatorio il monitoraggio terapeutico del farmaco. Tuttavia, si verificano rigetto e tossicità correlata al farmaco nonostante le concentrazioni pre-dose di tacrolimus nel sangue intero (sangue [TAC]) siano in linea con il target. Il monitoraggio delle concentrazioni di tacrolimus nel sito target (all’interno delle cellule mononucleate del sangue periferico (cellule [TAC])) e direttamente nelle biopsie endomiocardiche ([TAC]EMB)) può correlare meglio con l’efficacia del trattamento.

Gli obiettivi di questo studio sono quelli di

1. analizzare le concentrazioni minime di TAC nel sangue intero (sangue [TAC]), nei PBMC (cellule [TAC]) e negli EMB ([TAC]EMB) contemporaneamente, alle 5 visite di follow-up programmate del 25 de novo Destinatari HTx,
2. identificare le caratteristiche genetiche che influenzano il metabolismo e la distribuzione di tacrolimus nel sangue intero, nelle cellule e negli EMB,
3. identificare le caratteristiche genetiche dei donatori per giustificare possibili importanti implicazioni terapeutiche e
4. studiare le relazioni tra i tre profili di concentrazione ([TAC]sangue), [TAC]cellule, [TAC]EMB) e gli esiti clinici, durante il primo anno dopo il trapianto di cuore.