Takrolimuusi ja yksilöllinen hoito akuuttien hylkimisjaksojen estämiseksi

Sydämensiirto on ainoa syyhoito potilaille, joilla on pitkälle edennyt sydämen vajaatoiminta. Suuret edistysaskeleet allograftin suojauksessa, kuten parannetut immunosuppressiiviset yhdistelmähoidot, ovat johtaneet eloonjäämisen tasaiseen lisääntymiseen transplantaation jälkeen, mutta akuutti solujen ja erityisesti ei-sellulaarinen hyljintä on edelleen haaste kliinikoille. Endomyokardiaalinen biopsia (EMB) on nykyinen hoitostandardi, jota käytetään hyljintäreaktion tunnistamiseen HTx-leikkauksen jälkeen. Suunniteltu biopsia on vähintään 13 kahdentoista kuukauden aikana transplantaation jälkeen. Tämän ajanjakson jälkeen kuolleisuus on noin 3,5 % vuodessa, ja kuolinsyyt siirtyvät primaarisesta siirteen vajaatoiminnasta ja monielinten vajaatoiminnasta kohti maligniteettia, munuaisten vajaatoimintaa ja sydämen allograftin vaskulopatiaa. Vaikka akuutti hylkimisreaktio voidaan hallita hyvin useimmissa tapauksissa, kumulatiiviset hylkimisjaksot ja krooninen hyljintä todennäköisesti myötävaikuttavat pitkäaikaiseen siirteen vajaatoimintaan ja siirteen vaskulopatiaan. Nykyinen ISHLT-luokitusjärjestelmä (International Society for Heart and Lung Transplantation) tarjoaa hyljintäreaktion vakavuusluokkia sekä solu- että vasta-ainevälitteiselle hylkimisreaktiolle. Siinä kuvataan kudosvaurion ja tulehdussolujen infiltraation astetta ja todetaan, että mitä suurempi infiltraatti, sitä huonompi hyljintä. Luokituksen tarkoituksena on ohjata kliinikkoja hyljintäreaktion hoidossa ennen oireiden ilmaantumista. Histologiseen lukemiseen, kuten kaikkiin diagnostisiin tekniikoihin, kohdistuu kuitenkin vääriä positiivisia ja vääriä negatiivisia tuloksia. Ehdotamme, että TAC-matalimipitoisuuksia seurataan suoraan EMB:issä ensimmäisen vuoden aikana siirrosta (5 suunniteltua biopsiaa) vähintään 25 de novo -sydänsiirron vastaanottajalta. Tulokset analysoidaan ja korreloidaan kokoveren ja PBMC:n (Pheripheral Blood Mononuklear Cell) TAC-matalimipitoisuuksien kanssa jokaiselle potilaalle samalla aikataululla viidellä seurantakäynnillä. Farmakogeneettiset tutkimukset keskittyvät CYP3A4-, CYP3A5- ja ABCB1-geenien muunnelmiin. ABCB1-geeni koodaa P-glykoproteiinia (Pg-p), ATP-ohjattua transmembraanista kuljettajaa, joka toimii ulosvirtauspumppuna ja kuljettaa TAC:ia PBMC:iden ja kudosten ulkopuolelle. Oletamme, että P-gp:n voimakas ekspressio sydämessä voi vähentää TAC:n ottoa sydänkudokseen (luovuttajaan), se voi toimia tärkeänä immunosuppressiivisten vaikutusten modulaattorina ja siksi sillä on tärkeitä terapeuttisia vaikutuksia.

Päätavoitteet Takrolimuusi on kriittinen annoslääke, ja ali- ja liiallisen altistuksen välttämiseksi terapeuttisten lääkkeiden seuranta on pakollista. Hyljintäreaktiota ja lääkkeeseen liittyvää toksisuutta esiintyy kuitenkin huolimatta siitä, että kokoveren takrolimuusin annosta edeltävät pitoisuudet ([TAC]veri) ovat tavoitteessa. Takrolimuusipitoisuuksien seuranta kohdekohdassa (perifeerisen veren mononukleaarisoluissa ([TAC]solut)) ja suoraan endomyokardiaalisista biopsioista ([TAC]EMB:t) voi korreloida paremmin hoidon tehokkuuden kanssa.

Tämän tutkimuksen tavoitteena on

1. tutkia TAC-matalimipitoisuuksia kokoveressä ([TAC]veri), PBMC-soluissa ([TAC]soluissa) ja EMB:issä ([TAC]EMB:t) samaan aikaan 5 suunnitellulla seurantakäynnillä 25 de novo HTx-vastaanottajat,
2. tunnistaa geneettiset ominaisuudet, jotka vaikuttavat takrolimuusin metaboliaan ja jakautumiseen kokoveressä, soluissa ja EMB:issä,
3. tunnistaa luovuttajien geneettiset ominaisuudet mahdollisten tärkeiden terapeuttisten vaikutusten perustelemiseksi
4. tutkia kolmen pitoisuusprofiilin ([TAC]veri), [TAC]solujen, [TAC]EMB:n) ja kliinisten tulosten välisiä suhteita ensimmäisen vuoden aikana sydämensiirron jälkeen.