Tacrolimus e terapia personalizada para prevenir episódios de rejeição aguda

O transplante cardíaco é o único tratamento causal para pacientes com insuficiência cardíaca avançada. Grandes avanços na proteção de aloenxertos, como terapias combinadas imunossupressoras melhoradas, levaram a um aumento constante na sobrevivência pós-transplante, mas a rejeição celular aguda e especialmente a rejeição não celular ainda representa um desafio para os médicos. A biópsia endomiocárdica (EMB) é o padrão atual de tratamento usado para identificar rejeição após um TC, com pelo menos 13 biópsias programadas dentro dos doze meses pós-transplante. A taxa de mortalidade, após este período, é de aproximadamente 3,5% ao ano e as causas de morte mudam de falência primária do enxerto e falência de múltiplos órgãos, para malignidade, insuficiência renal e vasculopatia do aloenxerto cardíaco. Embora a rejeição aguda possa ser bem controlada na maioria dos casos, é provável que os episódios de rejeição cumulativa e a rejeição crónica contribuam para a falência do enxerto a longo prazo e para a vasculopatia do enxerto. O atual sistema de classificação da ISHLT (Sociedade Internacional de Transplante de Coração e Pulmão) fornece categorias de gravidade da rejeição, tanto para rejeição celular quanto mediada por anticorpos. Descreve o grau de dano tecidual e infiltração por células inflamatórias e afirma que quanto maior o infiltrado, pior a rejeição. O objetivo da classificação é orientar os médicos no tratamento da rejeição antes do início dos sintomas. No entanto, a leitura histológica, como qualquer técnica diagnóstica, está sujeita a falsos positivos e falsos negativos. Propomos monitorar as concentrações mínimas de TAC diretamente nos EMBs, durante o primeiro ano após o transplante (5 biópsias programadas), de pelo menos 25 receptores de transplante cardíaco de novo. Os resultados serão analisados ​​​​e correlacionados com sangue total e em PBMC (células mononucleares de sangue periférico) concentrações mínimas de TAC detectadas, para cada paciente, nas mesmas 5 visitas de acompanhamento agendadas. Os estudos farmacogenéticos serão focados nas variantes dos genes CYP3A4, CYP3A5 e ABCB1. O gene ABCB1 codifica a glicoproteína P (Pg-p), um transportador transmembrana acionado por ATP que atua como uma bomba de efluxo e transporta TAC para fora dos PBMCs e tecidos. Supomos que a elevada expressão cardíaca da P-gp pode reduzir a captação de TAC no tecido cardíaco (do doador), pode atuar como um importante modulador dos efeitos imunossupressores e, portanto, ter importantes implicações terapêuticas.

Objectivos principais O tacrolimus é um medicamento de dose crítica e para evitar sub e sobreexposição, a monitorização terapêutica do medicamento é obrigatória. No entanto, a rejeição e a toxicidade relacionada ao medicamento ocorrem apesar das concentrações pré-dose de tacrolimus no sangue total ([TAC]sangue) estarem dentro do alvo. A monitorização das concentrações de tacrolimus no local alvo (nas células mononucleares do sangue periférico (células [TAC])) e diretamente nas biópsias endomiocárdicas ([TAC]EMBs)) pode correlacionar-se melhor com a eficácia do tratamento.

Os objetivos deste estudo são

1. investigar as concentrações mínimas de TAC no sangue total ([TAC]sangue), nas PBMCs ([TAC]células) e nos EMBs ([TAC]EMBs) ao mesmo tempo, nas 5 visitas de acompanhamento agendadas de 25 de novo Destinatários HTx,
2. identificar características genéticas que afetam o metabolismo e distribuição do tacrolimus no sangue total, em células e EMBs,
3. identificar características genéticas dos doadores para justificar possíveis implicações terapêuticas importantes e
4. estudar as relações entre os três perfis de concentração ([TAC]sangue), [TAC]células, [TAC]EMBs) e resultados clínicos, durante o primeiro ano após o transplante cardíaco.