Tacrolimus et thérapie personnalisée pour prévenir les épisodes de rejet aigu

La transplantation cardiaque est le seul traitement causal pour les patients souffrant d'insuffisance cardiaque avancée. Des progrès majeurs dans la protection des allogreffes, tels que l’amélioration des thérapies combinées immunosuppressives, ont conduit à une augmentation constante de la survie après transplantation, mais le rejet cellulaire aigu, et surtout non cellulaire, constitue toujours un défi pour les cliniciens. La biopsie endomyocardique (EMB) est la norme de soins actuelle utilisée pour identifier le rejet après une HTx, avec au moins 13 biopsies programmées dans les douze mois suivant la transplantation. Le taux de mortalité, après cette période, est d'environ 3,5 % par an et les causes de décès passent de l'échec primaire du greffon et de l'échec multiviscérale aux tumeurs malignes, à l'insuffisance rénale et à la vasculopathie des allogreffes cardiaques. Alors que le rejet aigu peut être bien géré dans la majorité des cas, les épisodes de rejet cumulés et le rejet chronique sont susceptibles de contribuer à l'échec du greffon à long terme et à une vasculopathie du greffon. Le système de notation actuel de l'ISHLT (International Society for Heart and Lung Transplantation) fournit des catégories de gravité du rejet, tant pour le rejet cellulaire que pour le rejet médié par les anticorps. Il décrit le degré de lésion tissulaire et d'infiltration par des cellules inflammatoires et indique que plus l'infiltration est importante, plus le rejet est grave. Le but de la notation est de guider les cliniciens dans le traitement du rejet avant l’apparition des symptômes. Cependant, la lecture histologique, comme toute technique de diagnostic, est sujette à des faux positifs et à des faux négatifs. Nous proposons de surveiller les concentrations minimales de TAC directement dans les EMB, au cours de la première année après la transplantation (5 biopsies programmées), provenant d'au moins 25 receveurs de transplantation cardiaque de novo. Les résultats seront analysés et corrélés avec le sang total et dans les concentrations minimales de TAC de PBMC (cellules mononucléées du sang périphérique) détectées, pour chaque patient, lors des mêmes 5 visites de suivi programmées. Les études pharmacogénétiques se concentreront sur les variantes des gènes CYP3A4, CYP3A5 et ABCB1. Le gène ABCB1 code pour la glycoprotéine P (Pg-p), un transporteur transmembranaire piloté par l'ATP qui agit comme une pompe à efflux et transporte le TAC en dehors des PBMC et des tissus. Nous supposons qu'une expression cardiaque élevée de la P-gp peut réduire l'absorption du TAC dans le tissu cardiaque (celui du donneur), peut agir comme un modulateur important des effets immunosuppresseurs et avoir donc des implications thérapeutiques importantes.

Objectifs principaux Le tacrolimus est un médicament à dose critique et pour éviter la sous-exposition et la surexposition, une surveillance thérapeutique des médicaments est obligatoire. Cependant, le rejet et la toxicité liée au médicament surviennent même si les concentrations pré-dose de tacrolimus dans le sang total (sang [TAC]) sont conformes à l'objectif. La surveillance des concentrations de tacrolimus au site cible (dans les cellules mononucléées du sang périphérique (cellules [TAC])) et directement dans les biopsies endomyocardiques ([TAC]EMB)) peut être mieux corrélée à l'efficacité du traitement.

Les objectifs de cette étude sont de

1. étudier les concentrations minimales de TAC dans le sang total ([TAC] sang), dans les PBMC ([TAC] cellules) et dans les EMB ([TAC] EMB) en même temps, lors des 5 visites de suivi programmées du 25 de novo Destinataires HTx,
2. identifier les caractéristiques génétiques affectant le métabolisme et la distribution du tacrolimus dans le sang total, dans les cellules et les EMB,
3. identifier les caractéristiques génétiques des donneurs pour justifier d’éventuelles implications thérapeutiques importantes et
4. étudier les relations entre les trois profils de concentration ([TAC] sang), [TAC] cellules, [TAC] EMB) et les résultats cliniques, au cours de la première année après la transplantation cardiaque.