他克莫司和个性化治疗可预防急性排斥反应
心脏移植中他克莫司个性化治疗的治疗药物监测：新策略
心脏移植是晚期心力衰竭患者的唯一治疗方法。 同种异体移植物保护方面的重大进展，例如改进的免疫抑制联合疗法，导致移植后存活率稳步提高，但急性细胞排斥反应，尤其是非细胞排斥反应仍然给临床医生带来了挑战。 心内膜心肌活检 (EMB) 是目前用于识别 HTx 后排斥反应的护理标准，在移植后 12 个月内至少计划进行 13 次活检。 此后，死亡率约为每年 3.5%，死亡原因从原发性移植物衰竭和多器官衰竭转向恶性肿瘤、肾衰竭和心脏同种异体移植血管病。 虽然在大多数情况下急性排斥反应可以得到很好的控制，但累积的排斥反应和慢性排斥反应可能会导致长期移植物衰竭和移植物血管病变。 目前的 ISHLT（国际心肺移植协会）分级系统提供了排斥严重程度的类别，包括细胞介导的排斥和抗体介导的排斥。 它描述了组织损伤和炎症细胞浸润的程度，并指出浸润越大，排斥反应越严重。 分级的目的是指导临床医生在症状出现前治疗排斥反应。 然而，与任何诊断技术一样，组织学读数也会出现假阳性和假阴性的情况。 我们建议在移植后第一年（5 次预定的活检）直接监测 EMB 中的 TAC 谷浓度，来自至少 25 名新心脏移植受者。 将分析结果，并与每位患者在相同计划的 5 次随访中检测到的全血和 PBMC（外周血单核细胞）TAC 谷浓度相关。 药物遗传学研究将集中于 CYP3A4、CYP3A5 和 ABCB1 基因的变异。 ABCB1 基因编码 P-糖蛋白 (Pg-p)，这是一种 ATP 驱动的跨膜转运蛋白，充当外排泵并将 TAC 转运到 PBMC 和组织之外。 我们认为，P-gp 的心脏高表达可以减少心脏组织（供体）对 TAC 的摄取，可能作为免疫抑制作用的重要调节剂，因此具有重要的治疗意义。
主要目标 他克莫司是一种关键剂量药物，为了避免暴露不足和过度，治疗药物监测是强制性的。 然而，尽管全血他克莫司给药前浓度（[TAC]血液）达到目标，但仍会发生排斥反应和药物相关毒性。 监测靶位点（外周血单核细胞（[TAC]细胞）内）和直接心内膜心肌活检（[TAC]EMB）中的他克莫司浓度可能会更好地与治疗效果相关。
本研究的目的是
- 在 25 次定期随访中同时研究全血（[TAC]血液）、PBMC（[TAC]细胞）和 EMB（[TAC]EMB）中的 TAC 谷浓度HTx 接收者，
- 确定影响他克莫司代谢和全血、细胞和 EMB 中分布的遗传特征，
- 确定捐赠者的遗传特征，以证明可能的重要治疗意义，以及
- 研究心脏移植后第一年的三种浓度分布（[TAC]血液）、[TAC]细胞、[TAC]EMB）与临床结果之间的关系。
研究概览
详细说明
心脏移植是晚期心力衰竭患者唯一有效的治疗方法。 同种异体移植物保护方面的重大进展，例如改进的联合免疫抑制疗法，导致移植后存活率逐步提高，但急性细胞排斥反应，尤其是非细胞排斥反应仍然对临床医生构成挑战。 心内膜心肌活检 (EMB) 是目前用于识别 HTx 后排斥反应的护理标准，移植后 12 个月内至少计划进行 13 次活检。
此后的死亡率约为每年 3.5%，死亡原因包括原发性移植物衰竭和多器官衰竭、肿瘤、肾衰竭和心脏同种异体移植血管病。 尽管在大多数情况下可以很好地处理急性排斥反应，但累积排斥反应和慢性排斥反应可能会导致长期移植物衰竭和移植物血管病变。 目前的 ISHLT（国际心肺移植学会）分类系统为细胞介导的排斥反应和抗体介导的排斥反应提供了排斥严重程度的类别。 它描述了组织损伤和炎症细胞浸润的程度，并指出浸润越大，排斥反应越严重。 评估的目的是指导医生在症状出现之前治疗排斥反应。 然而，与任何诊断技术一样，组织学读数也可能出现假阳性和假阴性。
研究人员建议在移植后的第一年（5 次预定的活检）直接监测 EMB 中的 TAC 谷浓度，这些浓度来自至少 25 名新的心脏移植受者。 将对每位患者在相同的 5 次预定随访中检测到的全血和 PBMC（外周血单核细胞）最低浓度进行分析并与结果相关。 药物遗传学研究将重点关注 CYP3A4、CYP3A5 和 ABCB1 基因变异。 ABCB1 基因编码 P-糖蛋白 (Pg-p)，这是一种 ATP 驱动的跨膜转运蛋白，充当外排泵并将 TAC 转运出 PBMC 和组织。 这些研究人员推测，P-gp 心脏表达升高可能会减少心脏（供体）组织对 TAC 的摄取，可能充当免疫抑制作用的重要调节剂，因此具有重要的治疗意义。
主要目标
他克莫司是一种剂量严格的药物，必须进行治疗药物监测，以避免暴露不足和过度。 然而，尽管给药前全血（血液[TAC]）他克莫司浓度达到目标，但仍会发生排斥反应和药物相关毒性。 监测目标部位（外周血单核细胞（[TAC]细胞）内）和直接心内膜心肌活检（[TAC] EMB）中的他克莫司浓度可能会更好地与治疗效果相关。
本研究的目标是：
- 同时研究 25 名 HTx 接受者的 5 次定期随访中全血（血液 [TAC]）、PBMC（细胞 [TAC]）和 EMB（[TAC]EMB）中的 TAC 谷浓度
- 确定影响他克莫司在全血、细胞和 EMB 中代谢和分布的遗传特征，
- 研究心脏移植后第一年的三种浓度分布（[TAC]血液）、[TAC]细胞、[TAC]EMB）与临床结果之间的关系。
研究类型
注册 (估计的)
联系人和位置
学习联系方式
- 姓名：Alessandra Ferrari
- 电话号码：+390382503689
- 邮箱：alessandra.ferrari@smatteo.pv.it
学习地点
-
-
-
Pavia、意大利、27100
- 招聘中
- Fondazione IRCCS Policlinico San Matteo
-
接触：
- Ferrari Alessandra, PharmD
- 电话号码：+390382503689
- 邮箱：alessandra.ferrari@smatteo.pv.it
-
首席研究员：
- Simona De Gregori
-
-
参与标准
资格标准
适合学习的年龄
- 成人
- 年长者
接受健康志愿者
取样方法
研究人群
描述
纳入标准：
从头心脏移植受者
排除标准：
- 年龄 < 18 岁
- 对 TAC 或某些赋形剂不耐受
- 葡萄糖不耐受
- 糖尿病
学习计划
研究是如何设计的？
设计细节
队列和干预
团体/队列 |
干预/治疗 |
|---|---|
|
重新心脏移植患者
将招募 25 名从头心脏移植受者，男性和女性，年龄 18-70 岁，接受 TAC 联合类固醇和抗增殖药物（MMF；EC-MPS）或 m-TOR 抑制剂（依维莫司；西罗莫司）。
|
普罗格拉夫
|
研究衡量的是什么？
主要结果指标
结果测量 |
措施说明 |
大体时间 |
|---|---|---|
|
非常规基质中的他克莫司定量
大体时间：心脏移植后0.5、1、3、6和12个月
|
在 5 次预定的随访期间，每次活检将从移植器官中取出后立即称重。 他克莫司将按照经过验证且已发布的分析程序进行提取，其中包括组合的酶消化/质谱分析（在线 SPE-LC-MS/MS）。 酶促组织消化，然后在同一反应瓶中进行液-液药物提取，将使我们能够避免样品损失和污染。 TAC 浓度将表示为“pg TAC/mg 活检” |
心脏移植后0.5、1、3、6和12个月
|
|
PBMC 中他克莫司的定量
大体时间：心脏移植后0.5、1、3、6和12个月
|
将收集 10 mL 外周血并通过 Fycoll 梯度程序进行处理以分离 PBMC。 将分离 PBMC，然后使用自动细胞计数器进行计数。 PBMC 中的 TAC 浓度（表示为“ng/1.000.000 细胞”）将通过经过验证的在线 SPE-LC-MS/MS 方法进行检测。 |
心脏移植后0.5、1、3、6和12个月
|
|
全血中他克莫司的定量
大体时间：心脏移植后0.5、1、3、6和12个月
|
将使用自动免疫分析系统检测全血中的 TAC 浓度，该系统每天用于常规监测。 全血中的 TAC 浓度以“ng/mL”表示。 治疗范围：5-20 ng/mL |
心脏移植后0.5、1、3、6和12个月
|
次要结果测量
结果测量 |
措施说明 |
大体时间 |
|---|---|---|
|
心脏移植受者的基因谱
大体时间：药物遗传学研究（PGx）将在入组时进行
|
将分析 CYP3A4、CYP3A5 和 ABC1 的变体： CYP3A4*22 (SNP rs35599367: 522-191C> T) CYP3A5*3 (rs776746, 6986A> G) CYP3A5*1 ABCB1 基因中最常研究的多态性是 C1236T (rs1128503)、G2677T/A (rs2032582) 和 C343 5T（ rs1045642）。 |
药物遗传学研究（PGx）将在入组时进行
|
合作者和调查者
出版物和有用的链接
研究记录日期
研究主要日期
学习开始 (实际的)
初级完成 (实际的)
研究完成 (估计的)
研究注册日期
首次提交
首先提交符合 QC 标准的
首次发布 (实际的)
研究记录更新
最后更新发布 (实际的)
上次提交的符合 QC 标准的更新
最后验证
更多信息
此信息直接从 clinicaltrials.gov 网站检索，没有任何更改。如果您有任何更改、删除或更新研究详细信息的请求，请联系 register@clinicaltrials.gov. clinicaltrials.gov 上实施更改，我们的网站上也会自动更新.