Takrolimus og personlig terapi for å forhindre akutte avvisningsepisoder

Hjertetransplantasjon er den eneste årsaksbehandlingen for pasienter med avansert hjertesvikt. Store fremskritt innen allograftbeskyttelse, som forbedret immunsuppressiv kombinasjonsterapi, har ført til en jevn økning i overlevelse etter transplantasjon, men akutt cellulær og spesielt ikke-cellulær avvisning utgjør fortsatt en utfordring for klinikerne. Endomyocardial biopsi (EMB) er den gjeldende standarden for omsorg som brukes for å identifisere avstøtning etter en HTx, med minst 13 planlagte biopsier innen tolv måneder etter transplantasjon. Dødelighetsraten etter denne perioden er omtrent 3,5 % per år, og dødsårsakene skifter fra primær graftsvikt og multiorgansvikt, mot malignitet, nyresvikt og kardial allograft vaskulopati. Mens akutt avstøtning kan håndteres godt i de fleste tilfeller, vil kumulative avstøtningsepisoder og kronisk avstøtning sannsynligvis bidra til langvarig graftsvikt og graftvaskulopati. Det nåværende graderingssystemet ISHLT (International Society for Heart and Lung Transplantation) gir kategorier av alvorlighetsgrad av avvisning, både for cellulær og antistoffmediert avvisning. Den beskriver graden av vevsskade og infiltrasjon fra inflammatoriske celler og sier at jo større infiltratet er, desto verre blir avstøtningen. Hensikten med graderingen er å veilede klinikere i å behandle avvisning før symptomene debuterer. Histologilesing er imidlertid, som enhver diagnostisk teknikk, utsatt for falske positive og falske negative. Vi foreslår å overvåke TAC bunnkonsentrasjoner direkte i EMBs, i løpet av det første året etter transplantasjon (5 planlagte biopsier), fra minst 25 de novo hjertetransplanterte mottakere. Resultatene vil bli analysert og korrelert med fullblod og i PBMC (Pheripheral Blood Mononuclear Cell) TAC-bunnkonsentrasjoner påvist, for hver pasient, på de samme planlagte 5 oppfølgingsbesøkene. Farmakogenetiske studier vil være fokusert på varianter i CYP3A4, CYP3A5 og ABCB1 gener. ABCB1-genet koder for P-glykoprotein (Pg-p), en ATP-drevet transmembrantransportør som fungerer som en efflukspumpe og transporterer TAC utenfor PBMC-er og vev. Vi antar at høy hjerteekspresjon av P-gp kan redusere opptak av TAC i hjertevev (donor), kan fungere som en viktig modulator av de immunsuppressive effektene og derfor ha viktige terapeutiske implikasjoner.

Hovedmål Takrolimus er et legemiddel med kritisk dose, og for å unngå under- og overeksponering er terapeutisk medikamentovervåking obligatorisk. Avstøtning og legemiddelrelatert toksisitet forekommer imidlertid til tross for at fullblods takrolimus-konsentrasjoner før dose ([TAC]blod) er i mål. Overvåking av takrolimuskonsentrasjoner på målstedet (innenfor mononukleære celler i perifert blod ([TAC]celler)) og direkte i endomyokardbiopsier ([TAC]EMBs)) kan bedre korrelere med behandlingseffekten.

Målet med denne studien er å

1. undersøke TAC-bunnkonsentrasjoner i fullblod ([TAC]blod), i PBMC-er ([TAC]-celler) og i EMB-er ([TAC]EMB-er) på samme tid, ved de 5 planlagte oppfølgingsbesøkene av 25 de novo HTx-mottakere,
2. identifisere genetiske egenskaper som påvirker takrolimus metabolisme og distribusjon i fullblod, i celler og EMB,
3. identifisere genetiske egenskaper hos giverne for å rettferdiggjøre mulige viktige terapeutiske implikasjoner og
4. studere sammenhengene mellom de tre konsentrasjonsprofilene ([TAC]blod), [TAC]celler, [TAC]EMBs) og kliniske utfall, i løpet av det første året etter hjertetransplantasjon.