Tacrolimus og personlig terapi for at forhindre akutte afstødningsepisoder

Hjertetransplantation er den eneste årsagsbehandling til patienter med fremskreden hjertesvigt. Store fremskridt inden for allograftbeskyttelse, såsom forbedrede immunsuppressive kombinationsterapier, har ført til en støt stigning i overlevelse efter transplantation, men akut cellulær og især ikke-cellulær afstødning udgør stadig en udfordring for klinikerne. Endomyokardiebiopsi (EMB) er den nuværende standard for pleje, der bruges til at identificere afstødning efter en HTx, med mindst 13 planlagte biopsier inden for de tolv måneder efter transplantationen. Dødelighedsraten efter denne periode er ca. 3,5 % pr. år, og dødsårsagerne skifter fra primær graftsvigt og multiorgansvigt til malignitet, nyresvigt og kardial allograft vaskulopati. Mens akut afstødning godt kan håndteres i de fleste tilfælde, vil kumulative afstødningsepisoder og kronisk afstødning sandsynligvis bidrage til langvarig graftsvigt og graftvaskulopati. Det nuværende ISHLT (International Society for Heart and Lung Transplantation) graderingssystem giver kategorier af afstødningsgrad, både for cellulær og antistof-medieret afstødning. Den beskriver graden af ​​vævsskade og infiltration fra inflammatoriske celler og angiver, at jo større infiltratet er, desto værre er afstødningen. Formålet med karaktergivningen er at vejlede klinikere i at behandle afstødning, før symptomer opstår. Histologilæsning udsættes dog, som enhver diagnostisk teknik, for falske positive og falske negative. Vi foreslår at overvåge TAC-dalkoncentrationer direkte i EMB'er i løbet af det første år efter transplantation (5 planlagte biopsier) fra mindst 25 de novo hjertetransplantationsmodtagere. Resultaterne vil blive analyseret og korreleret med fuldblod og i PBMC (Pheripheral Blood Mononuclear Cell) TAC-dalkoncentrationer påvist, for hver patient, på de samme planlagte 5 opfølgningsbesøg. Farmakogenetiske undersøgelser vil være fokuseret på varianter i CYP3A4, CYP3A5 og ABCB1 gener. ABCB1-genet koder for P-glycoprotein (Pg-p), en ATP-drevet transmembrantransportør, der fungerer som en effluxpumpe og transporterer TAC uden for PBMC'er og væv. Vi antager, at høj hjerteekspression af P-gp kan reducere optagelsen af ​​TAC i hjertevæv (donor), kan fungere som en vigtig modulator af de immunsuppressive virkninger og derfor have vigtige terapeutiske implikationer.

Hovedformål Tacrolimus er et lægemiddel med kritisk dosis, og for at undgå under- og overeksponering er terapeutisk lægemiddelovervågning obligatorisk. Imidlertid forekommer afstødning og lægemiddelrelateret toksicitet på trods af, at fuldblodstacrolimus før dosiskoncentrationer ([TAC]blod) er på målet. Overvågning af tacrolimuskoncentrationer på målstedet (inden for mononukleære celler i perifert blod ([TAC]celler)) og direkte i endomyokardiebiopsier ([TAC]EMB'er)) kan bedre korrelere med behandlingens effektivitet.

Formålet med denne undersøgelse er at

1. undersøge TAC-dalkoncentrationer i fuldblod ([TAC]blod), i PBMC'er ([TAC]celler) og i EMB'er ([TAC]EMB'er) på samme tid ved de 5 planlagte opfølgningsbesøg af 25 de novo HTx-modtagere,
2. identificere genetiske karakteristika, der påvirker tacrolimus metabolisme og distribution i fuldblod, i celler og EMB'er,
3. identificere donorernes genetiske karakteristika for at retfærdiggøre mulige vigtige terapeutiske implikationer og
4. studere forholdet mellem de tre koncentrationsprofiler ([TAC]blod), [TAC]celler, [TAC]EMB'er) og kliniske resultater i løbet af det første år efter hjertetransplantation.