再発性および/または難治性の多発性骨髄腫患者における ON 123300 (ナラザシクリブ) とデキサメタゾン
再発性および/または難治性の多発性骨髄腫患者における経口ON 123300（ナラザシクリブ）とデキサメタゾンの併用療法の安全性と忍容性を評価する第I/II相試験
多発性骨髄腫 (MM) は、形質細胞の制御されない増殖を特徴とする悪性腫瘍であり、新しく効果的な治療法の開発が緊急かつ満たされていないニーズがあります。 Onconova Therapeutics は、前臨床モデルにおいて in vitro および in vivo で強力な抗骨髄腫活性を示すファーストインクラスの CDK4 および ARK5 の経口阻害剤 ON 123300 (NARAZACICLIB) を開発し、世界中で第 1 ～ 2 相試験で評価を受けています。
この研究では、研究者らは第I/II相臨床試験で骨髄腫患者を対象に、ON 123300（NARAZACICLIB）とデキサメタゾンの併用によるCDK4とARK5の阻害の安全性と予備的な有効性を試験する。
調査の概要
詳細な説明
ON 123300 (NARAZACICLIB) は、サイクリン依存性キナーゼ (CDK) 4 および 6、AMPK 関連プロテインキナーゼ 5 (ARK5)、コロニー刺激因子 1 受容体 (CSF1R)、チロシンプロテインキナーゼキット ( c-Kit)、および fms 様チロシンキナーゼ (FLT)3 を低 nM 濃度で配合し、細胞周期を停止させることで腫瘍細胞の増殖をブロックし、がん細胞の増殖を阻害します。 アポトーシスおよび抗増殖剤として、ON 123300 (NARAZACICLIB) は、サイクリン D1 などの細胞周期の調節タンパク質のレベルと活性を調節し、網膜芽細胞腫 (Rb) タンパク質の結合を阻害します。 ON 123300 (NARAZACICLIB) は、CDK 媒介の G1-S 相転移、その後のミトコンドリア媒介アポトーシスの誘導による腫瘍細胞死を阻止することにより、がん細胞の増殖を阻害し、デオキシリボ核酸 (DNA) 合成を抑制します。
ON 123300 (NARAZACICLIB) は、固形腫瘍および血液悪性腫瘍の患者の単剤および他の抗がん療法との併用での治療の可能性について研究されています。 これは、細胞ベースのアッセイシステムにおけるさまざまな悪性ヒト細胞株、および乳がん、結腸がん、マントル細胞リンパ腫、多発性骨髄腫、黒色腫。 オンコノバは、非臨床有効性モデルに基づいて、固形腫瘍および血液悪性腫瘍の患者を研究する予定です。
2022年1月5日のデータカットオフ日の時点で、オンコノバ後援による研究19-01（米国[US]）は、ON 123300（NARAZACICLIB）の安全性、忍容性、薬物動態（PK）を評価するための探索的な第1相用量漸増研究が進行中である。 ) 再発した進行がん患者、または少なくとも 1 つの以前の治療法に対して抵抗性の進行がん患者に、カプセルを 1 日の用量を段階的に増やして経口投与します。
登録患者は、薬剤がPR（PR、VGPR、CR）以上の疾患反応を伴う抗骨髄腫活性を示し、患者がDLTを示さず、試験が行われない限り、ON 123300（NARAZACICLIB）+デキサメタゾンの28日サイクルを継続する。開いています。 患者は、疾患の進行/耐えられない毒性/死亡、離脱、または登録後最長2年間、レジメンを継続します。 グレード 4 以上の毒性の場合、治療は中止されます。 グレード 2 ～ 3 の毒性の場合は、中止する前にまず低用量でチャレンジします。 (CTCAE バージョン 5.0 に基づく毒性の等級付け)
研究の種類
入学 (実際)
段階
- フェーズ2
- フェーズ 1
連絡先と場所
研究場所
-
-
New York
-
New York、New York、アメリカ、10029
- Mount Sinai Health System
-
-
参加基準
適格基準
就学可能な年齢
- 大人
- 高齢者
健康ボランティアの受け入れ
説明
包含基準:
この研究に参加する資格を得るには、個人は以下の基準をすべて満たさなければなりません。
- 署名済みの書面によるインフォームド・コンセントを提供できる：標準医療の一部ではない研究関連の手順を実行する前に、自発的な書面による同意を与える必要があります。
- 18歳以上の男性または女性の患者
- Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) のパフォーマンスステータス ≤ 2
- -1種類のプロテアソーム阻害剤（ボルテゾミブ、カーフィルゾミブなど）、1種類の免疫調節薬（レナリドマイド、ポマリドマイド、サリドマイドなど）、および1種類のCD38標的モノクローナル抗体（ダラツムマブ、イサツキシマブ）を含む、2種類以上の以前の治療法で進行した症候性MM。単独療法または併用療法。 以前の治療法に対する不応性（治療中の進行または治療中止後60日以内）は必要ありません。
- 以前にCAR-T細胞および/または二重特異性抗体などのBCMA標的免疫エフェクター療法を受けた被験者は、治療から60日以上空いていれば登録できます。
- この研究の対象となるためには、被験者は臨床上の利益をもたらすことが知られている治療計画の候補者であってはなりません。
被験者は、以下の 4 つの測定値のうち少なくとも 1 つによって定義される測定可能な疾患を患っていなければなりません。
- 血清 M タンパク質 > 0.5 g/dL または尿 M タンパク質 > 200 mg/24 時間
- 血清または尿中に測定可能な疾患のない軽鎖 MM: 血清免疫グロブリン遊離軽鎖アッセイ: 血清遊離軽鎖比が異常である場合、関与する遊離軽鎖レベル > 10 mg/dL (> 100 mg/L)
- オリゴ/非分泌性骨髄腫の場合、標準画像 (PET/CT または MRI) ± 骨髄腫バイオマーカーが決定的でない、または寄与しない場合は骨髄生検で測定可能
- 経口薬を飲み込んで吸収できる
- -放射線療法、大手術、治験治療を含む以前のすべてのがん治療が研究参加の14日以上前に中止され、以前の治療によるすべての急性影響がベースラインの重症度または有害事象の共通用語基準（CTCAE v5.0）以下のグレード1に解決された。 ）脱毛症または倦怠感を除く。
臓器または骨髄の適切な機能
- CrCl (Cockcroft-Gault 方程式) ≥ 45ml/分
- ALT/AST ≤ 正常の上限の 2 倍
- 総ビリルビンが正常の上限の2倍以下（ギルバート症候群のような先天性高ビリルビン血症状態の場合はULNの3倍未満）
- 補正血清カルシウム ≤12.5mg/dL または遊離イオン化カルシウム ≤6.5mg/dL
- ANC ≥1 x 109/L (事前の増殖因子は許可されていますが、スクリーニング検査の 7 日前まではサポートを受けていなければなりません)
- ヘモグロビン≧8g/dL（検査前7日間に輸血なし、組換えエリスロポエチンは許可）
- 血小板 ≥50 x 109/L
- 研究者の意見では、研究を妨げる可能性のある活動性感染症（HIV、B型肝炎、C型肝炎、結核を含むがこれらに限定されない）や慢性健康状態がないこと。
- HIV: 継続的な抗レトロウイルス療法で 6 か月以上継続した検出不能な HIV ウイルス量および CD4 数が 200 を超える場合は、スクリーニングすることができます。
- B 型肝炎: HbcAb 陽性かつ HBV PCR 陽性の場合、スクリーニングの可能性があります。
- C型肝炎：抗ウイルス療法が完了し、ウイルス学的反応が6か月以上持続している場合、スクリーニングを受ける可能性があります。
- 結核: クオンティフェロンまたは皮膚プリックテスト陽性だが、胸部画像検査は陰性
- (CXR または CT) 無症状の場合はスクリーニングの対象となる場合があります
- 注: 一連の治療は、単一薬剤の 1 サイクル以上で構成され、レジメンは
- 複数の薬剤の組み合わせ、またはさまざまなレジメンの計画された連続療法3。
- 次の 3 つの条件のいずれかが満たされる場合、その治療は新しい治療法とみなされます。
- 以前の治療法の中止後の新しい治療法の開始: 何らかの理由で治療計画が中止され、別の治療法が開始された場合、それは新しい治療法とみなされる必要があります。 特定のレジメン内のすべての薬剤が中止された場合、そのレジメンは中止されたとみなされます。 レジメンの薬剤のすべてではなく一部が中止された場合、レジメンは中止されたとはみなされません。
- 既存のレジメンにおける 1 つ以上の薬剤の計画外の追加または代替: 計画外の新薬の追加、または何らかの理由による別の薬剤または薬剤の組み合わせへの切り替えは、新しい治療法とみなされます。
- 幹細胞移植（SCT）：1回を超えるSCTを受けている患者の場合、3か月などの事前定義された間隔で計画されたタンデムSCTの場合を除き、各SCT（自家または同種異系）は、移植の有無に関係なく、新しい治療法と見なされるべきです。使用される条件付けレジームが同じか異なるか。
除外基準:
- スクリーニング時の活動性形質細胞白血病（標準鑑別で形質細胞の5%以上）、ワルデンシュトロームズマクログロブリン血症、PEOMS症候群（多発性神経障害、器官肥大、内分泌障害、モノクローナルタンパク質および皮膚の変化）、既知の活動性または以前のCNS関与、または髄膜徴候（頭蓋骨外または硬膜外）を示す外因性質量効果を引き起こす脊髄質量は除外されません）、または臨床的に重大なアミロイドーシス。
- -60日以内の同種造血細胞移植（HCT）または他の細胞療法製品の病歴。
経口投薬に耐えられない、制御が不十分な胃腸疾患の存在、または治験薬の吸収に影響を与える可能性のある機能不全。以下を含みますが、これらに限定されません。
- 下痢止め剤が存在しない場合の、NCI CTCAE グレードに基づく下痢 > グレード 1。
- -嚥下困難を含む、治験薬の経口吸収または耐性を妨げる可能性がある既知の消化器疾患または消化器処置。
次のような心臓の状態:
- ニューヨーク心臓協会 (NYHA) ステージ III または IV のうっ血性心不全
- -心筋梗塞または冠動脈バイパス移植片（CABG）を登録前6か月以内に患っている
- 臨床的に重大な心室性不整脈または原因不明の失神の病歴があり、本質的に血管迷走神経性であるとは考えられず、または脱水によるものとは考えられない
- 重度の非虚血性心筋症の病歴 ｅ．心エコー図またはマルチゲート収集（MUGA）スキャンによって評価された心機能障害（LVEF <45%）。
- 登録後6か月以内の脳卒中または発作
- トルサード・ド・ポワント（TdP）のリスクがある：フレデリシアのQT補正式を使用してQT/QTc間隔のベースラインが顕著に延長している患者（例、QTc間隔>470ミリ秒を繰り返し示している）、または追加のリスクの病歴がある患者TdPの要因（例、心不全、低カリウム血症、QT延長症候群の家族歴）、または現在QT/QTc間隔を延長する薬を服用している人。
- 現在、シトクロム P450 酵素 (CYP) 2C8 および CYP3A4 の強力な誘導剤および阻害剤を服用しているか、または服用後 5 半減期以内である。
- -手術後の創傷および手術部位の治癒を考慮して、スクリーニング前14日以内に大手術を受けている。
- 最近（スクリーニング前 28 日以内）に弱毒化生ワクチンを受けている。
- 活発な妊娠中または授乳中の女性
- 既知の慢性アルコールまたは薬物乱用
- 同意書に署名したり治験に参加したりする能力の欠如
- 患者を臨床試験および/または治験薬による治療の候補者として不適切と研究者が判断したその他の状態。
- インフォームド・コンセントの理解を妨げたり、研究要件の遵守を制限したりする精神状態の変化または精神医学的状態。
以下を除く、以前または同時に悪性腫瘍がある。
- 適切に治療された非黒色腫皮膚がん（基底細胞または扁平上皮皮膚がん）1年以上
- 子宮頸がん上皮内がんが1年以上適切に治療されている
- 適切に治療されたステージIまたはIIのがんで、現在2年以上完全寛解している患者
- 対象者が3年以上無病であるその他のがん
- 妊娠の可能性がある男性または女性で、2 つの非常に効果的な避妊方法を実践することに同意しない人。 非常に効果的な避妊方法は、一貫して正しく使用された場合、失敗率が年間 1% 未満であり、インフォームドコンセントフォームに署名した時から最後の投与後 90 日まで、非常に効果的な避妊方法を継続することに同意します。薬の研究。 女性の場合、非常に効果的な避妊薬の例としては、A) ユーザーに依存しない方法: 1. 植込み型プロゲステロンのみのホルモン避妊法 2. 子宮内器具/子宮内ホルモン放出システム 3. 精管切除されたパートナー B) ユーザーに依存する方法: 1. エストロゲンとプロテスターの併用ホルモン避妊法 (経口膣内または経皮） 2. プロゲステロンのみのホルモン避妊法（経口または注射）。 男性の場合、非常に効果的な避妊法には、ICF に署名した時から最後の治療を受けてから 90 日後まで、殺精子フォームを備えたコンドーム/ジェル/フィルム/クリーム/座薬が含まれます。 妊婦と性交する場合はコンドームを使用する必要があります。 女性と男性は、治験薬の服用中、または薬の最後の投与から90日以内は、卵子または精子を提供しないことに同意する必要があります。
- HIV、B型肝炎、C型肝炎、結核を含むがこれらに限定されない、制御されていない、未治療の、または活動性の感染症。
研究計画
研究はどのように設計されていますか？
デザインの詳細
- 主な目的：処理
- 割り当て：なし
- 介入モデル：単一グループの割り当て
- マスキング：なし（オープンラベル）
武器と介入
参加者グループ / アーム |
介入・治療 |
|---|---|
|
実験的：ON 123300 (ナラザシクリブ) + デキサメタゾン
参加者は、薬剤がPR（PR、VGPR、CR）以上の疾患反応を伴う抗骨髄腫活性を示し、患者がDLTを示さず、研究が終了する限り、ON 123300（NARAZACICLIB）+デキサメタゾンの28日サイクルを継続します。開ける。
患者は、疾患の進行/耐えられない毒性/死亡、離脱、または登録後最長2年間、レジメンを継続します。
|
ON 123300 (NARAZACICLIB) を毎日 200 mg から 4 週間投与します。 用量レベルは 160 mg、200 mg、240 mg、280 mg、320 mg になります。 治療サイクルは4週間となります。 ON 123300 (ナラザシクリブ) は、経口製剤の ON 123300 (ナラザシクリブ) モノ乳酸カプセル (遊離塩基 40 mg を含む) として入手でき、30 個のハードゼラチン カプセルを含む小児用安全栓付きの 120 cc 高密度ポリエチレン (HDPE) ボトルで提供されます。 ON 123300 (NARAZACICLIB) はタブレット形式でも入手できます。 錠剤は 40 mm (長方形) と 120 mg (円形) です。 この研究では、カプセルまたは錠剤のいずれの形態も使用できます。
他の名前：
毎週経口デキサメタゾン 20mg
他の名前：
|
この研究は何を測定していますか？
主要な結果の測定
結果測定 |
メジャーの説明 |
時間枠 |
|---|---|---|
|
フェーズ I: ON 123300 (NARAZACICLIB) とデキサメタゾンの組み合わせの最適生物学的用量 (OBD)
時間枠：治療の最初の 2 サイクル以内 (1 サイクル = 28 日)
|
フェーズ I: 再発 MM 患者における ON 123300 (NARAZACICLIB) とデキサメタゾンの併用の最適生物学的用量 (OBD) の決定 - 全奏効率 (ORR) によって測定される有効率が最も高く、最も安全な最低用量として定義されます。
|
治療の最初の 2 サイクル以内 (1 サイクル = 28 日)
|
|
フェーズ I: 用量制限毒性 (DLT) 率
時間枠：治療の最初の 2 サイクル以内 (1 サイクル = 28 日)
|
フェーズ I: OBD および開始されたすべての用量レベルでの DLT 率 (併用療法の 2 サイクル以内)。 患者が併用療法の 2 サイクル以内に用量制限毒性 (DLT) を経験すると、毒性に達します。 DLT は標準の NCI CTC 基準に従って記録され、等級付けされます。 |
治療の最初の 2 サイクル以内 (1 サイクル = 28 日)
|
|
フェーズ II: 全体的な奏効率 (ORR)
時間枠：2 サイクルの治療後 (1 サイクル = 28 日)
|
第 II 相: 全奏効率 (ORR) は、IMWG 基準に従って、患者が 2 サイクルの併用療法で部分奏効 (PR) 以上の場合に達成されます。 ORRは、少なくとも1回のON 123300（NARAZACICLIB）を投与された研究に登録された全患者のうち、2サイクルの治療後にIMWG基準に従ってPR以上を達成した患者の割合として推定されます。 |
2 サイクルの治療後 (1 サイクル = 28 日)
|
二次結果の測定
結果測定 |
メジャーの説明 |
時間枠 |
|---|---|---|
|
特別に関心のある有害事象（AESI）の数
時間枠：入学後最長2年間、研究終了まで継続的に評価されます。
|
特別に関心のある有害事象 (AESI) - 薬剤の中止、臨床検査の異常、死亡を引き起こす AE。
|
入学後最長2年間、研究終了まで継続的に評価されます。
|
|
HbA1c
時間枠：登録後最長 2 年間、サイクルごと/28 日ごと
|
HbA1cを用いた血糖コントロール解析では、離散的な数値として測定され、以下のように高値と正常に分類されます。 • HbA1c:
|
登録後最長 2 年間、サイクルごと/28 日ごと
|
|
空腹時のインスリンレベル
時間枠：登録後最長 2 年間、サイクルごと/28 日ごと
|
空腹時のインスリン値を使用した血糖コントロール分析。離散的な数値として測定され、次のように高値、正常値、低値のカテゴリに分類されます。 • 空腹時のインスリンレベル:
|
登録後最長 2 年間、サイクルごと/28 日ごと
|
|
脂質プロファイル
時間枠：登録後最長 2 年間、サイクルごと/28 日ごと
|
脂質プロファイルを使用した血糖コントロール分析は、離散的な数値として測定され、次のように高値、境界高値、正常、低値のカテゴリーに分類されます。 • 脂質プロファイル:
|
登録後最長 2 年間、サイクルごと/28 日ごと
|
|
遊離脂肪酸
時間枠：登録後最長 2 年間、サイクルごと/28 日ごと
|
遊離脂肪酸を使用した血糖コントロール分析は離散的な数値として測定され、以下のように高値、境界高値、正常のカテゴリに分類されます。 • 遊離脂肪酸 (空腹時0:
|
登録後最長 2 年間、サイクルごと/28 日ごと
|
|
最良の全体的な応答 (BOR)
時間枠：病気の進行または死亡のいずれか早い方で、登録後最長 2 年間
|
最良の全体的な反応 (BOR) は、治療の開始から疾患の進行または死亡までのすべての時点の反応にわたって記録された最良の反応として定義されます。
|
病気の進行または死亡のいずれか早い方で、登録後最長 2 年間
|
|
反応期間 (DOR)
時間枠：病気の進行または死亡のいずれか早い方で、登録後最長 2 年間
|
奏効期間（DOR）は、奏効が最初に記録された日（IMWG基準による）から、疾患の進行が最初に記録された日、または疾患の進行が記録されていない場合に何らかの原因で死亡するまでの期間として定義されます。
これは、CR または PR (ORR) の最良の全奏効 (BOR) を持つ患者にのみ適用されます。
反応評価が特定されず、参加者が研究中に死亡しなかった場合、DOR エンドポイントの打ち切りは、最後の反応評価の日に割り当てられます。
適切な反応評価が行われなかった場合、または死亡した場合、エンドポイントは最初に文書化された反応の日に検閲されます。
参加者に応答評価が欠落しているが、データ分析時に応答者として残っている場合、エンドポイントは、PR 以上が宣言された最後の利用可能な応答評価の時点で検閲されます。
DOR は、治療 2 サイクル以内に PR 以上を達成した参加者のサブグループに対してのみ計算されます。
|
病気の進行または死亡のいずれか早い方で、登録後最長 2 年間
|
|
進行までの時間 (TTP)
時間枠：病気の進行または死亡のいずれか早い方で、登録後最長 2 年間
|
進行までの時間 (TTP): TTP は、競合するリスク設定で累積発生率関数 (CIF) を使用して推定されます。 進行までの時間は、IMWG 基準に従って、最初の ON 123300 (NARAZACICLIB) 投与から進行までの時間として定義されます。 |
病気の進行または死亡のいずれか早い方で、登録後最長 2 年間
|
|
無増悪生存期間 (PFS)
時間枠：病気の進行または死亡のいずれか早い方で、登録後最長 2 年間
|
無増悪生存期間（PFS）は、ON 123300（NARAZACICLIB）の初回投与から、IMWG基準に基づく進行または何らかの原因による死亡のいずれか早い方までの期間として定義されます。
|
病気の進行または死亡のいずれか早い方で、登録後最長 2 年間
|
|
疾病制御率 (DCR)
時間枠：治療開始から2か月後のいずれか早い方、登録後最長2年間
|
疾患制御率 (DCR) は、IMWG 基準に従って、治療開始から 2 か月後に疾患が安定または改善した患者の割合として定義されます。
|
治療開始から2か月後のいずれか早い方、登録後最長2年間
|
協力者と研究者
スポンサー
捜査官
- 主任研究者：Adriana Rossi, MD、Icahn School of Medicine at Mount Sinai
- スタディディレクター：Samir Parekh, MBBS、Icahn School of Medicine at Mount Sinai
研究記録日
主要日程の研究
研究開始 (実際)
一次修了 (実際)
研究の完了 (実際)
試験登録日
最初に提出
QC基準を満たした最初の提出物
最初の投稿 (実際)
学習記録の更新
投稿された最後の更新 (実際)
QC基準を満たした最後の更新が送信されました
最終確認日
詳しくは
本研究に関する用語
追加の関連 MeSH 用語
その他の研究ID番号
- STUDY-24-00244
個々の参加者データ (IPD) の計画
個々の参加者データ (IPD) を共有する予定はありますか?
IPD プランの説明
IPD 共有時間枠
IPD 共有アクセス基準
IPD 共有サポート情報タイプ
- CSR
医薬品およびデバイス情報、研究文書
米国FDA規制医薬品の研究
米国FDA規制機器製品の研究
この情報は、Web サイト clinicaltrials.gov から変更なしで直接取得したものです。研究の詳細を変更、削除、または更新するリクエストがある場合は、register@clinicaltrials.gov。 までご連絡ください。 clinicaltrials.gov に変更が加えられるとすぐに、ウェブサイトでも自動的に更新されます。