ON 123300 (Narazaciclib) und Dexamethason bei Patienten mit rezidiviertem und/oder refraktärem multiplem Myelom

Einschlusskriterien:

Um an dieser Studie teilnehmen zu können, muss eine Person alle folgenden Kriterien erfüllen:

• Kann eine unterzeichnete schriftliche Einverständniserklärung vorlegen: Vor der Durchführung eines studienbezogenen Eingriffs, der nicht Teil der medizinischen Standardversorgung ist, muss eine freiwillige schriftliche Einwilligung erteilt werden
• Männliche oder weibliche Patienten ≥18 Jahre
• Leistungsstatus der Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) ≤ 2
• Symptomatisches MM, das unter ≥2 vorherigen Therapielinien fortgeschritten ist – darunter 1 Proteasom-Inhibitor (Bortezomib, Carfilzomib usw.), 1 immunmodulatorisches Medikament (Lenalidomid, Pomalidomid, Thalidomid usw.) und 1 auf CD38 gerichteter monoklonaler Antikörper (Daratumumab, Isatuximab) entweder als Monotherapie oder in Kombination. Eine Refraktärität (Progression während der Therapie oder ≤ 60 Tage nach Absetzen der Therapie) gegenüber der vorherigen Therapielinie ist nicht erforderlich.
• Probanden, die zuvor auf BCMA ausgerichtete Immuneffektortherapien wie CAR-T-Zellen und/oder bispezifische Antikörper erhalten haben, können aufgenommen werden, sofern die Behandlung seit ≥60 Tagen beendet ist.
• Um für diese Studie in Frage zu kommen, dürfen die Probanden keine Kandidaten für Behandlungsschemata sein, von denen bekannt ist, dass sie einen klinischen Nutzen bieten.

• Die Probanden müssen eine messbare Krankheit haben, die durch mindestens eine der folgenden vier Messungen definiert ist:

  • Serum-M-Protein > 0,5 g/dl oder Urin-M-Protein > 200 mg/24 Stunden
  • Leichtketten-MM ohne messbare Erkrankung im Serum oder Urin: Serum-Immunglobulin-Test auf freie Leichtketten: betroffener Gehalt an freien Leichtketten > 10 mg/dL (> 100 mg/L), vorausgesetzt, das Verhältnis der freien Leichtketten im Serum ist abnormal
  • Bei Oligo-/nicht-sekretorischem Myelom, messbar durch Standardbildgebung (PET/CT oder MRT) ± Knochenmarkbiopsie, wenn Myelom-Biomarker nicht schlüssig sind oder keinen Beitrag leisten
• Kann orale Medikamente schlucken und aufnehmen
• Alle früheren Krebstherapien, einschließlich Strahlentherapie, größerer chirurgischer Eingriffe und Prüftherapien, wurden ≥ 14 Tage vor Studienbeginn abgesetzt, und alle akuten Auswirkungen früherer Therapien verschwanden auf den Ausgangsschweregrad oder Grad ≤ 1 Common Terminology Criteria for Adverse Events (CTCAE v5.0). ), ausgenommen Alopezie oder Müdigkeit.

• Ausreichende Organ- oder Knochenmarksfunktion

  • CrCl (Cockcroft-Gault-Gleichung) ≥ 45 ml/min
  • ALT/AST ≤ 2-fache Obergrenze des Normalwerts
  • Gesamtbilirubin ≤ 2-fache Obergrenze des Normalwerts (< 3 x ULN für angeborene Hyperbilirubinämiezustände wie das Gilbert-Syndrom)
  • Korrigiertes Serumkalzium ≤12,5 mg/dl oder freies ionisiertes Kalzium ≤6,5 mg/dl
  • ANC ≥1 x 109/L (vorheriger Wachstumsfaktor zulässig, muss aber 7 Tage vor dem Screening-Test ohne Unterstützung sein)
  • Hämoglobin ≥8 g/dl (ohne Bluttransfusion in den 7 Tagen vor dem Test, rekombinantes Erythropoietin zulässig)
  • Blutplättchen ≥50 x 109/l
• Keine aktiven Infektionen (einschließlich, aber nicht beschränkt auf HIV, Hepatitis B, Hepatitis C, Tuberkulose) oder chronische Gesundheitszustände, die nach Ansicht des Prüfarztes die Studie beeinträchtigen könnten.
• HIV: Eine nicht nachweisbare HIV-Viruslast und CD4-Zahlen >200 für >6 Monate unter kontinuierlicher antiretroviraler Therapie können untersucht werden.
• Hepatitis B: Wenn HbcAb-positiv und HBV-PCR-positiv, kann ein Screening durchgeführt werden
• Hepatitis C: Nach Abschluss der antiviralen Therapie und anhaltendem virologischen Ansprechen über mehr als 6 Monate kann ein Screening durchgeführt werden
• Tuberkulose: Quantiferon- oder Pricktest positiv, aber mit negativer Brustbildgebung
• (CXR oder CT) und asymptomatisch sind, können untersucht werden
• Hinweis: Eine Therapielinie besteht aus ≥1 vollständigen Zyklus eines einzelnen Wirkstoffs, einem Schema bestehend aus a
• Kombination mehrerer Medikamente oder eine geplante sequentielle Therapie verschiedener Therapieschemata3.
• Eine Behandlung gilt als neue Therapielinie, wenn eine der folgenden drei Bedingungen erfüllt ist:
• Beginn einer neuen Behandlungslinie nach Absetzen einer vorherigen Behandlungslinie: Wenn das Behandlungsschema aus irgendeinem Grund abgebrochen wird und ein anderes Behandlungsschema begonnen wird, sollte dies als neue Therapielinie betrachtet werden. Eine Behandlung gilt als abgebrochen, wenn alle Medikamente dieser Behandlung abgesetzt wurden. Die Kur gilt nicht als abgesetzt, wenn einige der Medikamente der Kur, aber nicht alle, abgesetzt wurden.
• Die ungeplante Hinzufügung oder Ersetzung eines oder mehrerer Arzneimittel in einer bestehenden Therapie: Die ungeplante Hinzufügung eines neuen Arzneimittels oder der Wechsel zu einem anderen Arzneimittel oder einer Kombination von Arzneimitteln aus irgendeinem Grund gilt als neue Therapielinie.
• Stammzelltransplantation (SCT): Bei Patienten, die sich mehr als einer SCT unterziehen, außer im Fall einer geplanten Tandem-SCT mit einem vordefinierten Intervall wie z. B. 3 Monaten, sollte jede SCT (autolog oder allogen) unabhängig davon als neue Therapielinie betrachtet werden ob das verwendete Konditionierungsregime gleich oder unterschiedlich ist.

Ausschlusskriterien:

• Aktive Plasmazell-Leukämie beim Screening (>5 % Plasmazellen nach Standarddifferential), Waldenström-Makroglobulinämie, PEOMS-Syndrom (Polyneuropathie, Organomegalie, Endokrinopathie, monoklonale Protein- und Hautveränderungen), bekannte aktive oder frühere ZNS-Beteiligung oder Anzeichen von meningealen Symptomen (extraduraler Schädel oder (Wirbelsäulenmasse, die einen extrinsischen Raumforderungseffekt verursacht, ist nicht ausgeschlossen) oder klinisch signifikante Amyloidose.
• Vorgeschichte einer allogenen hämatopoetischen Zelltransplantation (HCT) oder eines anderen Zelltherapieprodukts innerhalb von 60 Tagen.

• Unfähigkeit, orale Medikamente zu vertragen, Vorliegen einer schlecht kontrollierten Magen-Darm-Erkrankung oder Funktionsstörung, die die Absorption des Studienmedikaments beeinträchtigen könnte, einschließlich, aber nicht beschränkt auf:

  • Durchfall > Grad 1, basierend auf der NCI-CTCAE-Einstufung, ohne Antidiarrhoika.
  • Bekannte Magen-Darm-Erkrankungen oder Magen-Darm-Eingriffe, die die orale Aufnahme oder Verträglichkeit des Studienmedikaments beeinträchtigen könnten, einschließlich Schluckbeschwerden.

• Folgende Herzerkrankungen:

  • Herzinsuffizienz im Stadium III oder IV der New York Heart Association (NYHA).
  • Myokardinfarkt oder Koronararterien-Bypass-Transplantation (CABG) <6 Monate vor der Einschreibung
  • Vorgeschichte klinisch signifikanter ventrikulärer Arrhythmien oder ungeklärter Synkopen, von denen nicht angenommen wird, dass sie vasovagaler Natur sind oder auf Dehydration zurückzuführen sind
  • Vorgeschichte einer schweren nicht-ischämischen Kardiomyopathie e. Beeinträchtigte Herzfunktion (LVEF <45 %), beurteilt durch Echokardiogramm oder MUGA-Scan (Multi Gated Acquisition).
• Schlaganfall oder Krampfanfall innerhalb von 6 Monaten nach der Einschreibung
• Es besteht ein Risiko für Torsades de pointes (TdP): Patienten, die zu Beginn eine deutliche Verlängerung des QT/QTc-Intervalls aufweisen (z. B. wiederholter Nachweis eines QTc-Intervalls > 470 ms) unter Verwendung der QT-Korrekturformel von Fredericia oder bei denen in der Vergangenheit ein zusätzliches Risiko bestand Faktoren für TdP (z. B. Herzinsuffizienz, Hypokaliämie, Familiengeschichte des Long-QT-Syndroms) oder die derzeit Medikamente einnehmen, die das QT/QTc-Intervall verlängern.
• Nehmen Sie derzeit starke Induktoren und Inhibitoren des Cytochrom-P450-Enzyms (CYP) 2C8 und CYP3A4 ein oder innerhalb von 5 Halbwertszeiten nach der Einnahme.
• innerhalb von 14 Tagen vor dem Screening eine größere Operation durchgeführt haben, um eine postoperative Heilung der Operationswunde und der Operationsstelle(n) zu ermöglichen.
• Sie haben kürzlich (innerhalb von 28 Tagen vor dem Screening) abgeschwächte Lebendimpfstoffe erhalten.
• Aktive schwangere oder stillende Frauen
• Bekannter chronischer Alkohol- oder Drogenmissbrauch
• Mangelnde Fähigkeit, eine Einwilligung zu unterzeichnen und/oder an der Studie teilzunehmen
• Jeder andere Zustand, der nach Ansicht des Prüfarztes den Patienten zu einem schlechten Kandidaten für eine klinische Studie und/oder eine Behandlung mit Prüfpräparaten macht.
• Jeder veränderte Geisteszustand oder jede psychiatrische Erkrankung, die das Verständnis der Einverständniserklärung beeinträchtigen oder die Einhaltung der Studienanforderungen einschränken würde.

• Frühere oder gleichzeitige Malignität, mit Ausnahme der folgenden:

  • Angemessen behandelter nicht-melanozytärer Hautkrebs (Basalzell- oder Plattenepithelkarzinom) ≥1 Jahr
  • Zervixkarzinom in situ ausreichend behandelt ≥1 Jahr
  • Angemessen behandelter Krebs im Stadium I oder II, von dem sich der Patient derzeit seit ≥ 2 Jahren in vollständiger Remission befindet
  • Jeder andere Krebs, an dem die Person seit ≥ 3 Jahren krankheitsfrei ist
  • Männer oder Frauen im gebärfähigen Alter, die nicht bereit sind, zwei hochwirksame Verhütungsmethoden anzuwenden. Eine hochwirksame Verhütungsmethode weist bei konsequenter und korrekter Anwendung eine Ausfallrate von weniger als 1 % pro Jahr auf und Sie stimmen zu, vom Zeitpunkt der Unterzeichnung der Einverständniserklärung bis 90 Tage nach der letzten Dosis weiterhin eine hochwirksame Verhütungsmethode anzuwenden Studienmedikament. Beispiele für hochwirksame Verhütungsmittel für Frauen sind A) benutzerunabhängige Methoden: 1. implantierbare hormonelle Empfängnisverhütung nur mit Progesteron 2. Intrauterinpessar/intrauterines Hormonfreisetzungssystem 3. vasektomierter Partner B) benutzerabhängige Methoden: 1. kombinierte hormonelle Verhütung mit Östrogen und Progesteron ( oral intravaginal oder transdermal) 2. Hormonverhütung nur mit Progesteron (oral oder injizierbar). Zu den hochwirksamen Barrieremethoden der Empfängnisverhütung für Männer gehören Kondome mit Spermizidschaum/Gel/Film/Creme/Zäpfchen ab dem Zeitpunkt der Unterzeichnung der ICF bis 90 Tage nach Erhalt der letzten Behandlungsdosis. Beim Geschlechtsverkehr mit einer schwangeren Frau muss ein Kondom verwendet werden. Frauen und Männer müssen zustimmen, während der Einnahme des Studienmedikaments und bis zu 90 Tage nach der letzten Medikamentendosis keine Eizellen oder Spermien zu spenden.
• Unkontrollierte, unbehandelte oder aktive Infektionen, einschließlich, aber nicht beschränkt auf HIV, Hepatitis B, Hepatitis C, Tuberkulose.