ON 123300 (Narazaciclib) y dexametasona en pacientes con mieloma múltiple en recaída y/o refractario

Criterios de inclusión:

Para ser elegible para participar en este estudio, una persona debe cumplir con todos los criterios siguientes:

• Capaz de proporcionar un consentimiento informado por escrito firmado: se debe otorgar un consentimiento voluntario por escrito antes de realizar cualquier procedimiento relacionado con el estudio que no forme parte de la atención médica estándar.
• Pacientes masculinos o femeninos ≥18 años
• Estado funcional del Grupo Cooperativo de Oncología del Este (ECOG) ≤ 2
• MM sintomático que haya progresado en ≥2 líneas de terapias anteriores, incluido 1 inhibidor del proteasoma (bortezomib, carfilzomib, etc.), 1 fármaco inmunomodulador (lenalidomida, pomalidomida, talidomida, etc.) y 1 anticuerpo monoclonal dirigido a CD38 (daratumumab, isatuximab), ya sea como monoterapia o en combinación. No se requiere refractariedad (progresión durante el tratamiento o ≤60 días después de la interrupción del tratamiento) a la línea de tratamiento anterior.
• Los sujetos que recibieron terapias efectoras inmunes dirigidas a BCMA, como células CAR-T y/o anticuerpos biespecíficos antes, pueden inscribirse siempre que hayan transcurrido ≥60 días desde el tratamiento.
• Los sujetos no deben ser candidatos a regímenes de tratamiento que se sabe que brindan beneficios clínicos para ser elegibles para este estudio.

• Los sujetos deben tener una enfermedad mensurable definida por al menos 1 de las siguientes 4 medidas:

  • Proteína M sérica > 0,5 g/dL o proteína M en orina > 200 mg/24 horas
  • MM de cadena ligera sin enfermedad mensurable en suero u orina: Ensayo de cadena ligera libre de inmunoglobulina sérica: nivel de cadena ligera libre involucrada >10 mg/dL (> 100 mg/L) siempre que la relación de cadena ligera libre en suero sea anormal
  • Para mieloma oligo/no secretor, medible mediante imágenes estándar (PET/CT o MRI) ± biopsia de médula ósea si los biomarcadores del mieloma no son concluyentes o no contribuyen
• Capaz de tragar y absorber medicamentos orales.
• Todas las terapias previas para el cáncer, incluidas la radioterapia, la cirugía mayor y las terapias en investigación, se suspendieron durante ≥ 14 días antes del ingreso al estudio, y todos los efectos agudos de cualquier terapia previa se resolvieron hasta alcanzar la gravedad inicial o Grado ≤ 1, Criterios de terminología común para eventos adversos (CTCAE v5.0). ) excluyendo alopecia o fatiga.

• Función adecuada de órganos o médula

  • CrCl (ecuación de Cockcroft-Gault) ≥ 45 ml/min
  • ALT/AST ≤2 veces el límite superior de lo normal
  • Bilirrubina total ≤2 veces el límite superior normal (<3 x LSN para estados de hiperbilirrubinemia congénita como el síndrome de Gilbert)
  • Calcio sérico corregido ≤12,5 mg/dL o calcio ionizado libre ≤6,5 mg/dL
  • RAN ≥1 x 109/L (se permite el factor de crecimiento previo, pero debe estar sin soporte 7 días antes de la prueba de detección)
  • Hemoglobina ≥8g/dL (sin transfusión de sangre en los 7 días previos a la prueba, se permite eritropoyetina recombinante)
  • Plaquetas ≥50 x 109/L
• No hay infecciones activas (incluidas, entre otras, VIH, hepatitis B, hepatitis C, tuberculosis) o condiciones de salud crónicas que puedan interferir en el estudio en opinión del investigador.
• VIH: se pueden realizar pruebas de detección de carga viral de VIH indetectable y recuentos de CD4 >200 durante >6 meses con terapia antirretroviral continua.
• Hepatitis B: si HbcAb es positivo y VHB PCR-, se puede realizar la prueba
• Hepatitis C: si se completa la terapia antiviral y se observa una respuesta virológica sostenida >6 meses, se puede realizar una prueba de detección
• Tuberculosis: Quantiferon o prueba cutánea positiva pero con imágenes de tórax negativas
• (CXR o CT) y asintomáticos, pueden ser evaluados
• Nota: Una línea de terapia consta de ≥1 ciclo completo de un solo agente, un régimen que consiste en un
• combinación de varios fármacos, o una terapia secuencial planificada de varios regímenes3.
• Un tratamiento se considera una nueva línea de terapia si se cumple cualquiera de las tres condiciones siguientes:
• Inicio de una nueva línea de tratamiento tras la interrupción de una línea anterior: si por cualquier motivo se interrumpe la pauta de tratamiento y se inicia una pauta diferente, se debe considerar una nueva línea de tratamiento. Se considera que un régimen ha sido discontinuado si se han suspendido todos los medicamentos de ese régimen determinado. No se considera que el régimen se ha discontinuado si se han discontinuado algunos de los medicamentos del regimiento, pero no todos.
• La adición o sustitución no planificada de uno o más medicamentos en un régimen existente: la adición no planificada de un nuevo medicamento, o el cambio a un medicamento diferente o una combinación de medicamentos por cualquier motivo, se considera una nueva línea de terapia.
• Trasplante de células madre (SCT): en pacientes sometidos a >1 SCT, excepto en el caso de un SCT en tándem planificado con un intervalo predefinido, como 3 meses, cada SCT (autólogo o alogénico, debe considerarse una nueva línea de terapia, independientemente de si el régimen de acondicionamiento utilizado es el mismo o diferente.

Criterio de exclusión:

• Leucemia de células plasmáticas activa en el momento del cribado (>5 % de células plasmáticas según el diferencial estándar), macroglobulinemia de Waldenstrom, síndrome PEOMS (polineuropatía, organomegalia, endocrinopatía, proteínas monoclonales y cambios en la piel), afectación activa conocida o previa del SNC o muestra signos meníngeos (cráneo extradural o No se excluye la masa espinal que causa efecto de masa extrínseca) o amiloidosis clínicamente significativa.
• Antecedentes de trasplante alogénico de células hematopoyéticas (TCH) u otro producto de terapia celular, dentro de los 60 días.

• Incapacidad para tolerar la medicación oral, presencia de enfermedad gastrointestinal mal controlada o disfunción que podría afectar la absorción del fármaco del estudio, incluidos, entre otros:

  • Diarrea > Grado 1, según la clasificación NCI CTCAE, en ausencia de antidiarreicos.
  • Enfermedad gastrointestinal conocida o procedimiento gastrointestinal que podría interferir con la absorción oral o la tolerancia del fármaco del estudio, incluida la dificultad para tragar.

• Siguientes condiciones cardíacas:

  • Insuficiencia cardíaca congestiva en estadio III o IV de la New York Heart Association (NYHA)
  • infarto de miocardio o injerto de derivación de arteria coronaria (CABG) <6 meses antes de la inscripción
  • Antecedentes de arritmia ventricular clínicamente significativa o síncope inexplicable que no se cree que sea de naturaleza vasovagal o debido a deshidratación.
  • Historia de miocardiopatía no isquémica grave e. Función cardíaca deteriorada (FEVI <45%) según lo evaluado mediante ecocardiograma o exploración de adquisición multicomando (MUGA).
• Accidente cerebrovascular o convulsión dentro de los 6 meses posteriores a la inscripción
• Están en riesgo de sufrir Torsades de pointes (TdP): pacientes que tienen una marcada prolongación inicial del intervalo QT/QTc (p. ej., demostración repetida de un intervalo QTc >470 ms) utilizando la fórmula de corrección QT de Fredericia, o que tienen antecedentes de riesgo adicional factores para TdP (p. ej., insuficiencia cardíaca, hipopotasemia, antecedentes familiares de síndrome de QT largo) o que actualmente estén tomando medicamentos que prolongan el intervalo QT/QTc.
• Actualmente están tomando o dentro de las 5 vidas medias de haber tomado inductores e inhibidores potentes de la enzima citocromo P450 (CYP) 2C8 y CYP3A4.
• Haber tenido una cirugía mayor dentro de los 14 días anteriores a la evaluación para permitir la curación posoperatoria de la herida quirúrgica y los sitios.
• Haber recibido vacunas vivas atenuadas recientes (dentro de los 28 días anteriores a la selección).
• Mujeres embarazadas o en período de lactancia activa.
• Abuso crónico conocido de alcohol o drogas.
• Falta de capacidad para firmar el consentimiento y/o participar en el ensayo
• Cualquier otra condición que el investigador considere que convierte al paciente en un mal candidato para un ensayo clínico y/o tratamiento con agentes en investigación.
• Cualquier alteración del estado mental o cualquier condición psiquiátrica que pueda interferir con la comprensión del consentimiento informado o limitar el cumplimiento de los requisitos del estudio.

• Neoplasia maligna previa o concurrente, excepto lo siguiente:

  • Cáncer de piel no melanoma (carcinoma de piel de células basales o de células escamosas) adecuadamente tratado ≥1 año
  • Carcinoma cervical in situ tratado adecuadamente ≥1 año
  • Cáncer en etapa I o II adecuadamente tratado del cual el sujeto se encuentra actualmente en remisión completa ≥2 años
  • Cualquier otro cáncer del que el sujeto haya estado libre de enfermedad durante ≥ 3 años
  • Hombres o mujeres en edad fértil que no estén de acuerdo en practicar 2 métodos anticonceptivos altamente efectivos. El método anticonceptivo altamente eficaz tiene una tasa de fracaso de menos del 1% por año cuando se usa de manera constante y correcta, y acepta permanecer con un método anticonceptivo altamente eficaz desde el momento de firmar el formulario de consentimiento informado hasta 90 días después de la última dosis de fármaco del estudio. Para las mujeres, ejemplos de anticonceptivos altamente efectivos incluyen A) métodos independientes del usuario: 1. anticonceptivo hormonal implantable sólo de progesterona 2. dispositivo intrauterino/sistema liberador de hormonas intrauterinas 3. pareja vasectomizada B) métodos dependientes del usuario: 1. anticonceptivos hormonales combinados de estrógeno y protestante ( oral intravaginal o transdérmica) 2. anticoncepción hormonal sólo de progesterona (oral o inyectable). Para los hombres, los métodos anticonceptivos de barrera altamente eficaces incluyen: condón con espuma/gel/película/crema/supositorio espermicida desde el momento de la firma del ICF hasta 90 días después de recibir la última dosis del tratamiento. Las relaciones sexuales con una mujer embarazada deben implicar el uso de condón. Las mujeres y los hombres deben aceptar no donar óvulos ni esperma mientras tomen el fármaco del estudio o hasta 90 días después de la última dosis del fármaco.
• Infecciones no controladas, no tratadas o activas, incluidas, entre otras, VIH, hepatitis B, hepatitis C y tuberculosis.