ON 123300 (Narazaciclib) e desametasone in pazienti con mieloma multiplo recidivante e/o refrattario

Criterio di inclusione:

Per poter partecipare a questo studio, un individuo deve soddisfare tutti i seguenti criteri:

• In grado di fornire un consenso informato scritto firmato: il consenso scritto volontario deve essere fornito prima dell'esecuzione di qualsiasi procedura correlata allo studio che non fa parte dell'assistenza medica standard
• Pazienti di sesso maschile o femminile di età ≥18 anni
• Performance status dell'Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) ≤ 2
• Il MM sintomatico è progredito con ≥2 linee terapeutiche precedenti, inclusi 1 inibitore del proteasoma (bortezomib, carfilzomib ecc.), 1 farmaco immunomodulatore (lenalidomide, pomalidomide, talidomide ecc.) e 1 anticorpo monoclonale anti-CD38 (daratumumab, isatuximab) sia come monoterapia o in combinazione. Non è richiesta la refrattarietà (progressione durante il trattamento o ≤60 giorni dopo l’interruzione della terapia) alla linea terapeutica precedente.
• I soggetti che hanno ricevuto in precedenza terapie immuno-effettrici mirate alla BCMA come cellule CAR-T e/o anticorpi bispecifici possono essere arruolati a condizione che siano trascorsi ≥ 60 giorni dal trattamento.
• I soggetti non devono essere candidati a regimi terapeutici noti per fornire benefici clinici per essere idonei a questo studio.

• I soggetti devono avere una malattia misurabile definita da almeno 1 delle seguenti 4 misurazioni:

  • Proteina M sierica > 0,5 g/dL o Proteina M urinaria > 200 mg/24 ore
  • MM delle catene leggere senza malattia misurabile nel siero o nelle urine: dosaggio delle catene leggere libere delle immunoglobuline sieriche: livello di catene leggere libere coinvolte > 10 mg/dL (> 100 mg/L) a condizione che il rapporto delle catene leggere libere nel siero sia anomalo
  • Per mieloma oligo/non secernente, misurabile mediante imaging standard (PET/CT o MRI) ± biopsia del midollo osseo se i biomarcatori del mieloma sono inconcludenti o non contributivi
• In grado di deglutire e assorbire farmaci per via orale
• Tutte le precedenti terapie antitumorali, tra cui la radioterapia, la chirurgia maggiore e le terapie sperimentali, sono state interrotte per ≥ 14 giorni prima dell'ingresso nello studio e tutti gli effetti acuti di qualsiasi terapia precedente si sono risolti alla gravità basale o al grado ≤ 1 Criteri comuni di terminologia per gli eventi avversi (CTCAE v5.0) ) esclusa alopecia o affaticamento.

• Funzione adeguata degli organi o del midollo

  • CrCl (equazione di Cockcroft-Gault) ≥ 45 ml/min
  • ALT/AST ≤2 volte il limite superiore della norma
  • Bilirubina totale ≤2 volte il limite superiore della norma (<3 volte ULN per stati di iperbilirubinemia congenita come la sindrome di Gilbert)
  • Calcio sierico corretto ≤12,5 mg/dL o calcio ionizzato libero ≤6,5 mg/dL
  • ANC ≥1 x 109/L (fattore di crescita precedente consentito ma deve essere senza supporto 7 giorni prima del test di screening)
  • Emoglobina ≥ 8 g/dl (senza trasfusione di sangue nei 7 giorni precedenti il ​​test, è consentita l'eritropoietina ricombinante)
  • Piastrine ≥50 x 109/L
• Nessuna infezione attiva (inclusa ma non limitata a HIV, epatite B, epatite C, tubercolosi) o condizioni di salute croniche che potrebbero interferire con lo studio secondo il parere dello sperimentatore.
• HIV: la carica virale dell'HIV non rilevabile e la conta dei CD4 > 200 per > 6 mesi di terapia antiretrovirale continua possono essere sottoposti a screening.
• Epatite B: se HbcAb positivo e HBV PCR-, può essere sottoposto a screening
• Epatite C: se completata la terapia antivirale e in risposta virologica sostenuta >6 mesi, può essere sottoposto a screening
• Tubercolosi: quantiferon o test cutaneo positivi ma con imaging del torace negativo
• (CXR o CT) e asintomatici, possono essere sottoposti a screening
• Nota: una linea terapeutica consiste in ≥1 ciclo completo di un singolo agente, un regime costituito da a
• combinazione di diversi farmaci o una terapia sequenziale pianificata di vari regimi3.
• Un trattamento è considerato una nuova linea terapeutica se è soddisfatta una qualsiasi delle seguenti tre condizioni:
• Inizio di una nuova linea di trattamento dopo l'interruzione di una linea precedente: se per qualsiasi motivo il regime terapeutico viene interrotto e si inizia un regime diverso, questo deve essere considerato una nuova linea terapeutica. Un regime è considerato interrotto se tutti i farmaci contenuti in quel determinato regime sono stati interrotti. Il regime non è considerato interrotto se alcuni dei farmaci del reggimento, ma non tutti, sono stati interrotti.
• L'aggiunta o la sostituzione non pianificata di uno o più farmaci in un regime esistente: l'aggiunta non pianificata di un nuovo farmaco, o il passaggio a un farmaco diverso, o una combinazione di farmaci per qualsiasi motivo, è considerata una nuova linea terapeutica.
• Trapianto di cellule staminali (SCT): nei pazienti sottoposti a >1 SCT, tranne nel caso di un SCT tandem pianificato con un intervallo predefinito come 3 mesi, ciascun SCT (autologo o allogenico, deve essere considerato una nuova linea di terapia, indipendentemente dal se il regime di condizionamento utilizzato è lo stesso o è diverso.

Criteri di esclusione:

• Leucemia plasmacellulare attiva allo screening (>5% plasmacellule mediante differenziale standard), macroglobulinemia di Waldenstroms, sindrome PEOMS (polineuropatia, organomegalia, endocrinopatia, proteine ​​monoclonali e alterazioni cutanee), noto coinvolgimento attivo o precedente del sistema nervoso centrale o segni meningei (cranio extradurale o non è esclusa una massa spinale che causa un effetto massa estrinseca) o amiloidosi clinicamente significativa.
• Storia di trapianto allogenico di cellule ematopoietiche (HCT) o altro prodotto di terapia cellulare, entro 60 giorni.

• Incapacità di tollerare i farmaci per via orale, presenza di malattie gastrointestinali scarsamente controllate o disfunzioni che potrebbero influenzare l'assorbimento del farmaco in studio, inclusi ma non limitati a:

  • Diarrea > Grado 1, basato sulla classificazione NCI CTCAE, in assenza di antidiarroici.
  • Malattia gastrointestinale nota o procedura gastrointestinale che potrebbe interferire con l'assorbimento orale o la tolleranza del farmaco in studio, inclusa difficoltà a deglutire.

• A seguito di patologie cardiache:

  • Insufficienza cardiaca congestizia di stadio III o IV della New York Heart Association (NYHA).
  • infarto del miocardio o bypass aortocoronarico (CABG) <6 mesi prima dell'arruolamento
  • Anamnesi di aritmia ventricolare clinicamente significativa o sincope inspiegabile che non si ritiene sia di natura vasovagale o dovuta a disidratazione
  • Storia di grave cardiomiopatia non ischemica e. Funzione cardiaca compromessa (LVEF <45%) valutata mediante ecocardiogramma o scansione con acquisizione multi-gate (MUGA).
• Ictus o convulsioni entro 6 mesi dall'arruolamento
• Sono a rischio di Torsioni di punta (TdP): pazienti che hanno un marcato prolungamento basale dell'intervallo QT/QTc (p. es., dimostrazione ripetuta di un intervallo QTc >470 msec) utilizzando la formula di correzione QT di Fredericia o che hanno una storia di rischio aggiuntivo fattori di TdP (ad esempio, insufficienza cardiaca, ipokaliemia, storia familiare di sindrome del QT lungo) o che stanno attualmente assumendo farmaci che prolungano l'intervallo QT/QTc.
• Stanno attualmente assumendo o stanno assumendo entro 5 emivite potenti induttori e inibitori dell'enzima citocromo P450 (CYP) 2C8 e CYP3A4.
• Hanno subito un intervento chirurgico importante nei 14 giorni precedenti lo screening per consentire la guarigione postoperatoria della ferita chirurgica e dei siti.
• Hanno ricevuto vaccini vivi attenuati recenti (entro 28 giorni prima dello screening).
• Donne attive in gravidanza o in allattamento
• Abuso cronico noto di alcol o droghe
• Mancanza di capacità di firmare il consenso e/o di partecipare allo studio
• Qualsiasi altra condizione ritenuta dallo sperimentatore tale da rendere il paziente un candidato inadeguato per la sperimentazione clinica e/o il trattamento con agenti sperimentali.
• Qualsiasi stato mentale alterato o qualsiasi condizione psichiatrica che possa interferire con la comprensione del consenso informato o limitare il rispetto dei requisiti dello studio.

• Tumori maligni precedenti o concomitanti, ad eccezione dei seguenti:

  • Cancro cutaneo non melanoma adeguatamente trattato (carcinoma cutaneo basocellulare o squamocellulare) ≥ 1 anno
  • Carcinoma cervicale in situ adeguatamente trattato ≥1 anno
  • Cancro di stadio I o II adeguatamente trattato da cui il soggetto è attualmente in remissione completa da ≥ 2 anni
  • Qualsiasi altro cancro da cui il soggetto è libero da malattia per ≥ 3 anni
  • Uomini o donne in età fertile che non accettano di praticare 2 metodi contraccettivi altamente efficaci. Il metodo contraccettivo altamente efficace ha un tasso di fallimento inferiore all'1% all'anno se utilizzato in modo coerente e corretto e accetta di continuare ad utilizzare un metodo contraccettivo altamente efficace dal momento della firma del modulo di consenso informato fino a 90 giorni dopo l'ultima dose di farmaco in studio. Per le donne, esempi di contraccettivi altamente efficaci includono A) metodi indipendenti dall'utilizzatore: 1. contraccezione ormonale impiantabile con solo progesterone 2. dispositivo intrauterino/sistema intrauterino di rilascio dell'ormone 3. partner vasectomizzato B) metodi dipendenti dall'utilizzatore: 1. contraccezione combinata con estrogeni e ormoni protestori ( orale intravaginale o transdermico) 2. contraccezione ormonale con solo progesterone (orale o iniettabile). Per gli uomini, un metodo contraccettivo di barriera altamente efficace comprende: preservativo con schiuma/gel/pellicola/crema/supposta spermicida dal momento della firma dell'ICF fino a 90 giorni dopo aver ricevuto l'ultima dose di trattamento. Il rapporto con una donna incinta deve comportare l'uso del preservativo. Donne e uomini devono accettare di non donare ovociti o sperma durante il trattamento con il farmaco in studio o fino a 90 giorni dopo l'ultima dose del farmaco.
• Infezioni non controllate, non trattate o attive, incluse ma non limitate a HIV, epatite B, epatite C, tubercolosi.