ON 123300 (Narazaciclib) og Dexamethason hos patienter med recidiverende og/eller refraktær myelomatose

Inklusionskriterier:

For at være berettiget til at deltage i denne undersøgelse skal en person opfylde alle følgende kriterier:

• I stand til at give et underskrevet skriftligt informeret samtykke: Frivilligt skriftligt samtykke skal gives før udførelse af en undersøgelsesrelateret procedure, der ikke er en del af standard medicinsk behandling
• Mandlige eller kvindelige patienter ≥18 år
• Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) præstationsstatus ≤ 2
• Symptomatisk MM har udviklet sig på ≥2 tidligere behandlingslinjer - inklusive 1 proteasomhæmmer (bortezomib, carfilzomib osv.), 1 immunmodulerende lægemiddel (lenalidomid, pomalidomid, thalidomid osv.) og 1 CD38-målrettet monoklonalt antistof (daratumumab) er enten asuximumab monoterapi eller i kombination. Refraktærhed (progression under behandling eller ≤60 dage efter seponering af behandling) til tidligere behandlingslinje er ikke påkrævet.
• Forsøgspersoner, der tidligere har modtaget BCMA-målrettede immuneffektorterapier som CAR-T-celler og/eller bispecifikke antistoffer, kan tilmeldes, forudsat at de er ≥60 dage ude af behandlingen.
• Forsøgspersoner må ikke være kandidater til behandlingsregimer, der vides at give kliniske fordele for at være kvalificerede til denne undersøgelse.

• Forsøgspersoner skal have målbar sygdom defineret ved mindst 1 af følgende 4 målinger:

  • Serum M-protein > 0,5 g/dL eller urin M-protein > 200 mg/24 timer
  • Let kæde MM uden målbar sygdom i serum eller urin: Serum immunoglobulin fri let kæde assay: involveret fri let kæde niveau >10 mg/dL (> 100 mg/L), forudsat at serum fri let kæde forholdet er unormalt
  • For oligo/ikke-sekretorisk myelom, målbar ved standard billeddannelse (PET/CT eller MRI) ± knoglemarvsbiopsi, hvis myelombiomarkører er inkonklusive eller ikke-medvirkende
• I stand til at sluge og absorbere oral medicin
• Alle tidligere behandlinger for cancer, inklusive strålebehandling, større operationer og undersøgelsesbehandlinger afbrudt i ≥ 14 dage før studiestart, og alle akutte virkninger af enhver tidligere behandling forsvandt til baseline-sværhedsgrad eller Grad ≤ 1 almindelige terminologikriterier for bivirkninger (CTCAE v5.0 ) med undtagelse af alopeci eller træthed.

• Tilstrækkelig organ- eller marvfunktion

  • CrCl (Cockcroft-Gault-ligning) ≥ 45 ml/min
  • ALT/AST ≤2 gange øvre normalgrænse
  • Total bilirubin ≤2 gange øvre normalgrænse (<3 x ULN for medfødte hyperbilirubinæmitilstande som Gilbert syndrom)
  • Korrigeret serumcalcium ≤12,5mg/dL eller frit ioniseret calcium ≤6,5mg/dL
  • ANC ≥1 x 109/L (tidligere vækstfaktor tilladt, men skal være uden støtte 7 dage før screeningstest)
  • Hæmoglobin ≥8g/dL (uden blodtransfusion i 7 dage før test, rekombinant erythropoietin tilladt)
  • Blodplader ≥50 x 109/L
• Ingen aktive infektioner (herunder, men ikke begrænset til, HIV, Hepatitis B, Hepatitis C, tuberkulose) eller kroniske helbredstilstande, som kan interferere i undersøgelsen efter investigators mening.
• HIV: upåviselig HIV-viral belastning og CD4-tal >200 i >6 måneder ved kontinuerlig antiretroviral behandling kan screenes.
• Hepatitis B: Hvis HbcAb-positiv og HBV PCR-, kan screenes
• Hepatitis C: hvis afsluttet antiviral behandling og i vedvarende virologisk respons >6 måneder, kan screenes
• Tuberkulose: Quantiferon eller hudprik test positiv, men med negativ brystbilleddannelse
• (CXR eller CT) og asymptomatisk, kan screenes
• Bemærk: En behandlingslinje består af ≥1 komplet cyklus af et enkelt middel, et regime bestående af en
• kombination af flere lægemidler eller en planlagt sekventiel behandling af forskellige regimer3.
• En behandling betragtes som en ny behandlingslinje, hvis en af ​​følgende tre betingelser er opfyldt:
• Start af en ny behandlingslinje efter seponering af en tidligere linje: Hvis behandlingsregimet af en eller anden grund afbrydes, og et andet behandlingsregime startes, bør det betragtes som en ny behandlingslinje. Et kur anses for at være afbrudt, hvis alle lægemidler i den givne kur er blevet stoppet. Kuren anses ikke for at være afbrudt, hvis nogle af regimentets lægemidler, men ikke alle, er blevet seponeret.
• Uplanlagt tilføjelse eller substitution af et eller flere lægemidler i et eksisterende regime: Uplanlagt tilføjelse af et nyt lægemiddel eller skift til et andet lægemiddel eller kombination af lægemidler af en eller anden grund betragtes som en ny behandlingslinje.
• Stamcelletransplantation (SCT): Hos patienter, der gennemgår >1 SCT, undtagen i tilfælde af en planlagt tandem SCT med et foruddefineret interval såsom 3 måneder, bør hver SCT (autolog eller allogen, betragtes som en ny behandlingslinje, uanset om det anvendte konditioneringsregime er det samme eller forskelligt.

Ekskluderingskriterier:

• Aktiv plasmacelleleukæmi ved screening (>5 % plasmaceller ved standard differential), Waldenstroms makroglobulinæmi, PEOMS syndrom (polyneuropati, organomegali, endokrinopati, monoklonalt protein og hudforandringer), kendt aktiv eller tidligere CNS-involvering eller udviser meningeale tegn (ekstradural kranium eller spinal masse, der forårsager ydre masseeffekt, er ikke udelukket) eller klinisk signifikant amyloidose.
• Anamnese med allogen hæmatopoietisk celletransplantation (HCT) eller andet cellulært terapiprodukt inden for 60 dage.

• Manglende evne til at tolerere oral medicin, tilstedeværelse af dårligt kontrolleret gastrointestinal sygdom eller dysfunktion, der kan påvirke studiets lægemiddelabsorption, herunder men ikke begrænset til:

  • Diarré > Grad 1, baseret på NCI CTCAE-klassificeringen, i fravær af antidiarré.
  • Kendt GI-sygdom eller GI-procedure, der kan interferere med den orale absorption eller tolerance af undersøgelseslægemidlet, herunder synkebesvær.

• Følgende hjertesygdomme:

  • New York Heart Association (NYHA) stadium III eller IV kongestiv hjertesvigt
  • myokardieinfarkt eller koronararterie bypass graft (CABG) <6 måneder før indskrivning
  • Anamnese med klinisk signifikant ventrikulær arytmi eller uforklarlig synkope, der ikke menes at være vasovagal eller på grund af dehydrering
  • Anamnese med svær ikke-iskæmisk kardiomyopati e. Nedsat hjertefunktion (LVEF <45%) vurderet ved ekkokardiogram eller MUGA-scanning (multi gated acquisition).
• Slagtilfælde eller anfald inden for 6 måneder efter tilmelding
• Er i risiko for Torsades de pointes (TdP): Patienter, der har en markant baseline forlængelse af QT/QTc-intervallet (f.eks. gentagen påvisning af et QTc-interval >470 msek) ved brug af Fredericias QT-korrektionsformel, eller som har en historie med yderligere risiko faktorer for TdP (f.eks. hjertesvigt, hypokaliæmi, familiehistorie med lang QT-syndrom), eller som i øjeblikket tager medicin, der forlænger QT/QTc-intervallet.
• Tager i øjeblikket eller inden for 5 halveringstider efter at have taget stærke inducere og hæmmere af cytokrom P450 enzym (CYP) 2C8 og CYP3A4.
• Har haft en større operation inden for 14 dage før screening for at muliggøre postoperativ heling af operationssåret og operationsstedet(r).
• Har modtaget nylige (inden for 28 dage før screening) levende svækkede vacciner.
• Aktiv graviditet eller ammende kvinder
• Kendt kronisk alkohol- eller stofmisbrug
• Manglende kapacitet til at underskrive samtykke og/eller deltage i forsøget
• Enhver anden tilstand, som efterforskeren anser for at gøre patienten til en dårlig kandidat til kliniske forsøg og/eller behandling med forsøgsmidler.
• Enhver ændret mental status eller enhver psykiatrisk tilstand, der ville forstyrre forståelsen af ​​det informerede samtykke eller begrænse overholdelse af undersøgelseskrav.

• Tidligere eller samtidig malignitet, bortset fra følgende:

  • Tilstrækkeligt behandlet ikke-melanom hudkræft (basalcelle- eller pladecellehudkarcinom) ≥1 år
  • Cervikal carcinom in situ tilstrækkeligt behandlet ≥1 år
  • Tilstrækkeligt behandlet kræft i fase I eller II, hvor patienten i øjeblikket er i fuldstændig remission ≥2 år
  • Enhver anden kræftsygdom, hvor forsøgspersonen har været sygdomsfri i ≥ 3 år
  • Mænd eller kvinder i den fødedygtige alder, som ikke accepterer at praktisere 2 yderst effektive præventionsmetoder. Meget effektiv præventionsmetode har en fejlrate på mindre end 1 % om året, når den anvendes konsekvent og korrekt, og accepterer at forblive på en yderst effektiv præventionsmetode fra tidspunktet for underskrivelsen af ​​den informerede samtykkeerklæring til 90 dage efter den sidste dosis af studere lægemiddel. For kvinder omfatter eksempler på meget effektive præventionsmidler A) brugeruafhængige metoder: 1. hormonel prævention, der kun kan implanteres progesteron 2. intrauterin enhed/intrauterint hormonfrigørende system 3. vasektomiseret partner B) brugerafhængige metoder: 1. kombineret østrogen- og protestorhormonel prævention ( oral intravaginal eller transdermal) 2. progesteron kun hormonprævention (oral eller injicerbar). For mænd omfatter højeffektive barrierepræventionsmetoder - kondom med sæddræbende skum/gel/film/creme/stikpille fra tidspunktet for underskrivelse af ICF og indtil 90 dage efter modtagelse af sidste dosis behandling. Samleje med en gravid kvinde skal involvere brugen af ​​kondom. Kvinder og mænd skal acceptere ikke at donere æg eller sæd, mens de er på undersøgelseslægemidlet eller op til 90 dage efter den sidste dosis lægemiddel.
• Ukontrollerede, ubehandlede eller aktive infektioner, herunder men ikke begrænset til HIV, Hepatitis B, Hepatitis C, tuberkulose.