ON 123300 (Narazacyklib) i deksametazon u pacjentów z nawrotowym i/lub opornym na leczenie szpiczakiem mnogim

Kryteria przyjęcia:

Aby móc wziąć udział w tym badaniu, osoba musi spełniać wszystkie poniższe kryteria:

• Możliwość przedstawienia podpisanej pisemnej świadomej zgody: przed wykonaniem jakiejkolwiek procedury związanej z badaniem, która nie jest częścią standardowej opieki medycznej, należy wyrazić dobrowolną pisemną zgodę
• Pacjenci płci męskiej lub żeńskiej w wieku ≥18 lat
• Stan sprawności Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) ≤ 2
• Objawowy MM, w przypadku którego wystąpiła progresja po ≥2 wcześniejszych liniach terapii – obejmujących 1 inhibitor proteasomu (bortezomib, karfilzomib itp.), 1 lek immunomodulujący (lenalidomid, pomalidomid, talidomid itp.) i 1 przeciwciało monoklonalne skierowane przeciwko CD38 (daratumumab, izatuksymab) albo jako w monoterapii lub w skojarzeniu. Oporność na leczenie (progresja w trakcie leczenia lub ≤60 dni po przerwaniu leczenia) na wcześniejszą linię leczenia nie jest wymagana.
• Pacjenci, którzy wcześniej otrzymali terapie immunologiczne ukierunkowane na BCMA, takie jak komórki CAR-T i/lub przeciwciała dwuswoiste, mogą zostać włączeni, pod warunkiem, że od zakończenia leczenia minęło ≥ 60 dni.
• Aby kwalifikować się do tego badania, uczestnicy nie mogą być kandydatami do schematów leczenia, o których wiadomo, że zapewniają korzyści kliniczne.

• Pacjenci muszą mieć mierzalną chorobę zdefiniowaną na podstawie co najmniej 1 z następujących 4 pomiarów:

  • Białko M w surowicy > 0,5 g/dL lub białko M w moczu > 200 mg/24 godziny
  • MM łańcucha lekkiego bez mierzalnej choroby w surowicy lub moczu: Test immunoglobuliny na obecność wolnego łańcucha lekkiego w surowicy: zaangażowany poziom wolnego łańcucha lekkiego > 10 mg/dl (> 100 mg/l), pod warunkiem, że stosunek wolnych łańcuchów lekkich w surowicy jest nieprawidłowy
  • W przypadku szpiczaka oligo/niewydzielniczego, mierzalny za pomocą standardowego obrazowania (PET/CT lub MRI) ± biopsja szpiku kostnego, jeśli biomarkery szpiczaka są niejednoznaczne lub nieistotne
• Potrafi połykać i wchłaniać leki doustne
• Wszystkie poprzednie terapie przeciwnowotworowe, w tym radioterapia, poważne zabiegi chirurgiczne i terapie eksperymentalne, przerwano na ≥ 14 dni przed przystąpieniem do badania, a wszystkie ostre skutki jakiejkolwiek wcześniejszej terapii ustąpiły do ​​poziomu wyjściowego lub stopnia ≤ 1. Wspólne kryteria terminologiczne dotyczące zdarzeń niepożądanych (CTCAE v5.0 ) z wyłączeniem łysienia lub zmęczenia.

• Odpowiednia funkcja narządów lub szpiku

  • CrCl (równanie Cockcrofta-Gaulta) ≥ 45ml/min
  • ALT/AST ≤2-krotność górnej granicy normy
  • Bilirubina całkowita ≤2-krotność górnej granicy normy (<3 x GGN w przypadku wrodzonych stanów hiperbilirubinemii, takich jak zespół Gilberta)
  • Skorygowany wapń w surowicy ≤12,5 mg/dl lub wolny wapń zjonizowany ≤6,5 mg/dl
  • ANC ≥1 x 109/L (dopuszczalny wcześniejszy czynnik wzrostu, ale musi być bez wspomagania na 7 dni przed badaniem przesiewowym)
  • Hemoglobina ≥8g/dL (bez transfuzji krwi na 7 dni przed badaniem, dozwolona jest rekombinowana erytropoetyna)
  • Płytki krwi ≥50 x 109/l
• Brak aktywnych infekcji (w tym między innymi HIV, wirusowego zapalenia wątroby typu B, wirusowego zapalenia wątroby typu C, gruźlicy) lub przewlekłych schorzeń, które w opinii badacza mogą zakłócać badanie.
• HIV: można zbadać niewykrywalną wiremię HIV i liczbę CD4 > 200 przez > 6 miesięcy ciągłej terapii przeciwretrowirusowej.
• Wirusowe zapalenie wątroby typu B: Jeśli wynik HbcAb jest dodatni i HBV PCR-, można poddać się badaniom przesiewowym
• Wirusowe zapalenie wątroby typu C: po zakończeniu leczenia przeciwwirusowego i utrzymującej się odpowiedzi wirusologicznej > 6 miesięcy można poddać się badaniom przesiewowym
• Gruźlica: Wynik testu Quantiferon lub punktowego testu skórnego jest dodatni, ale obraz klatki piersiowej jest ujemny
• (CXR lub CT) i bezobjawowe, mogą zostać poddane badaniom przesiewowym
• Uwaga: Linia terapii obejmuje ≥1 pełny cykl pojedynczego leku, schemat składający się z:
• połączenie kilku leków lub planowana terapia sekwencyjna różnymi schematami3.
• Leczenie uważa się za nową linię terapii, jeśli spełniony jest którykolwiek z następujących trzech warunków:
• Rozpoczęcie nowej linii leczenia po zaprzestaniu stosowania poprzedniej linii: jeżeli z jakiegokolwiek powodu zaprzestanie się stosowania schematu leczenia i rozpocznie się inny schemat, należy go uznać za nową linię leczenia. Schemat uważa się za przerwany, jeśli wszystkie leki w tym schemacie zostały przerwane. Schematu nie uważa się za przerwany, jeśli niektóre leki z danego pułku, ale nie wszystkie, zostały przerwane.
• Nieplanowane dodanie lub zastąpienie jednego lub więcej leków w istniejącym schemacie leczenia: Nieplanowane dodanie nowego leku lub przejście na inny lek lub połączenie leków z dowolnego powodu jest uważane za nową linię terapii.
• Przeszczep komórek macierzystych (SCT): U pacjentów poddawanych >1 SCT, z wyjątkiem planowanego tandemowego SCT w ustalonym odstępie czasu, np. 3 miesiące, każdy SCT (autologiczny lub allogeniczny) należy uznać za nową linię leczenia, niezależnie od czy zastosowany system kondycjonowania jest taki sam, czy inny.

Kryteria wyłączenia:

• Aktywna białaczka plazmatyczna w badaniu przesiewowym (>5% komórek plazmatycznych według standardowego zróżnicowania), makroglobulinemia Waldenstroma, zespół PEOMS (polineuropatia, powiększenie narządów, endokrynopatia, białka monoklonalne i zmiany skórne), znane aktywne lub wcześniejsze zajęcie OUN lub objawy oponowe (pozatwardówkowa czaszka lub guz kręgosłupa powodujący zewnętrzny efekt masy) lub klinicznie istotną amyloidozę.
• Historia allogenicznego przeszczepienia komórek krwiotwórczych (HCT) lub innego produktu terapii komórkowej w ciągu 60 dni.

• Nietolerancja leków doustnych, obecność słabo kontrolowanej choroby żołądkowo-jelitowej lub dysfunkcja, która może wpływać na wchłanianie badanego leku, w tym między innymi:

  • Biegunka > stopnia 1. w oparciu o ocenę NCI CTCAE, przy braku leków przeciwbiegunkowych.
  • Znana choroba przewodu pokarmowego lub zabieg dotyczący przewodu pokarmowego, który może zakłócać wchłanianie doustne lub tolerancję badanego leku, w tym trudności w połykaniu.

• Następujące schorzenia kardiologiczne:

  • Zastoinowa niewydolność serca stopnia III lub IV według New York Heart Association (NYHA).
  • zawał mięśnia sercowego lub pomostowanie aortalno-wieńcowe (CABG) < 6 miesięcy przed włączeniem
  • Występowanie klinicznie istotnych komorowych zaburzeń rytmu lub niewyjaśnionych omdleń, które nie mają charakteru wazowagalnego ani nie są spowodowane odwodnieniem
  • Historia ciężkiej kardiomiopatii innej niż niedokrwienna, np. Upośledzona czynność serca (LVEF <45%) oceniana za pomocą echokardiogramu lub skanu wielobramkowego (MUGA).
• Udar lub napad drgawkowy w ciągu 6 miesięcy od włączenia do badania
• Czy są narażeni na ryzyko wystąpienia torsades de pointes (TdP): Pacjenci, u których wyjściowo stwierdzono znaczne wydłużenie odstępu QT/QTc (np. powtarzające się wykazywanie odstępu QTc > 470 ms) przy zastosowaniu wzoru korekcji odstępu QT Fredericii lub u których w wywiadzie występowało dodatkowe ryzyko czynników powodujących TdP (np. niewydolność serca, hipokaliemia, występowanie zespołu długiego QT w rodzinie) lub którzy obecnie przyjmują leki wydłużające odstęp QT/QTc.
• Obecnie przyjmują lub w ciągu 5 okresów półtrwania przyjmują silne induktory i inhibitory enzymów cytochromu P450 (CYP) 2C8 i CYP3A4.
• Przeszli poważną operację w ciągu 14 dni przed badaniem przesiewowym, aby umożliwić pooperacyjne zagojenie rany i miejsc pooperacyjnych.
• Otrzymali niedawno (w ciągu 28 dni przed badaniem przesiewowym) żywe, atenuowane szczepionki.
• Aktywne kobiety w ciąży lub karmiące piersią
• Znane przewlekłe nadużywanie alkoholu lub narkotyków
• Brak zdolności do podpisania zgody i/lub udziału w badaniu
• Każdy inny stan uznany przez badacza za kiepskiego kandydata do badań klinicznych i/lub leczenia badanymi środkami.
• Wszelkie zmiany stanu psychicznego lub stany psychiczne, które mogłyby zakłócać zrozumienie świadomej zgody lub ograniczać przestrzeganie wymogów badania.

• Wcześniejszy lub współistniejący nowotwór złośliwy, z wyjątkiem następujących:

  • Odpowiednio leczony rak skóry niebędący czerniakiem (rak podstawnokomórkowy lub płaskokomórkowy skóry) ≥1 rok
  • Rak szyjki macicy in situ odpowiednio leczony ≥1 rok
  • Odpowiednio leczony nowotwór w stadium I lub II, w przypadku którego pacjent znajduje się obecnie w całkowitej remisji trwającej ≥2 lata
  • Każdy inny nowotwór, od którego pacjent był wolny od choroby przez ≥ 3 lata
  • Mężczyźni lub kobiety w wieku rozrodczym, którzy nie zgadzają się na stosowanie 2 wysoce skutecznych metod antykoncepcji. Wysoce skuteczna metoda antykoncepcji ma wskaźnik niepowodzenia wynoszący mniej niż 1% rocznie, jeśli jest stosowana konsekwentnie i prawidłowo, oraz wyraża zgodę na kontynuowanie wysoce skutecznej metody antykoncepcji od chwili podpisania formularza świadomej zgody do 90 dni po przyjęciu ostatniej dawki badany lek. W przypadku kobiet przykłady wysoce skutecznych środków antykoncepcyjnych obejmują: A) metody niezależne od użytkownika: 1. wszczepiana antykoncepcja hormonalna zawierająca wyłącznie progesteron 2. wkładka wewnątrzmaciczna/domaciczny system uwalniający hormon 3. partner poddany wazektomii B) metody zależne od użytkownika: 1. skojarzona antykoncepcja hormonalna zawierająca estrogeny i protestory ( doustnie, dopochwowo lub przezskórnie) 2. Antykoncepcja hormonalna zawierająca wyłącznie progesteron (doustna lub w postaci zastrzyków). W przypadku mężczyzn wysoce skuteczną barierową metodą antykoncepcji jest - prezerwatywa z plemnikobójczą pianką/żelem/filmem/kremem/czopkiem od chwili podpisania ICF do 90 dni od otrzymania ostatniej dawki leku. Stosunek płciowy z kobietą w ciąży musi wiązać się z użyciem prezerwatywy. Kobiety i mężczyźni muszą zgodzić się, że nie będą dawcami komórek jajowych ani nasienia w trakcie przyjmowania badanego leku lub do 90 dni po przyjęciu ostatniej dawki leku.
• Niekontrolowane, nieleczone lub aktywne zakażenia, w tym między innymi HIV, wirusowe zapalenie wątroby typu B, wirusowe zapalenie wątroby typu C, gruźlica.