ON 123300 (Narazaciclib) och dexametason hos patienter med återfall och/eller refraktärt multipelt myelom

Inklusionskriterier:

För att vara berättigad att delta i denna studie måste en individ uppfylla alla följande kriterier:

• Kan ge ett undertecknat skriftligt informerat samtycke: Frivilligt skriftligt samtycke måste ges innan någon studierelaterad procedur som inte ingår i standardsjukvården utförs
• Manliga eller kvinnliga patienter ≥18 år
• Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) prestationsstatus ≤ 2
• Symtomatisk MM som har utvecklats på ≥2 tidigare behandlingsrader - inklusive 1 proteasomhämmare (bortezomib, carfilzomib etc.), 1 immunmodulerande läkemedel (lenalidomid, pomalidomid, talidomid etc.) och 1 CD38-inriktad monoklonal antikropp (daratumumab) är antingen asuximumab. monoterapi eller i kombination. Refraktäritet (progression under behandling eller ≤60 dagar efter avslutad behandling) mot tidigare behandlingslinje krävs inte.
• Försökspersoner som fått BCMA-riktade immuneffektorterapier som CAR-T-celler och/eller bispecifika antikroppar tidigare kan inskrivas förutsatt att de är ≥60 dagar efter behandlingen.
• Försökspersoner får inte vara kandidater för behandlingsregimer som är kända för att ge klinisk nytta för att vara berättigade till denna studie.

• Försökspersoner måste ha en mätbar sjukdom definierad av minst 1 av följande 4 mätningar:

  • Serum M-protein > 0,5 g/dL eller urin M-protein > 200 mg/24 timmar
  • Lätt kedja MM utan mätbar sjukdom i serum eller urin: Serumimmunoglobulin fri lätt kedja analys: involverad fri lätt kedja nivå >10 mg/dL (> 100 mg/L) förutsatt att förhållandet serumfritt lätt kedja är onormalt
  • För oligo/icke-sekretoriskt myelom, mätbart med standardavbildning (PET/CT eller MRI) ± benmärgsbiopsi om myelombiomarkörer är osäkra eller icke-bidragande
• Kan svälja och absorbera oral medicin
• Alla tidigare terapier för cancer, inklusive strålbehandling, större kirurgiska ingrepp och undersökningsterapier avbröts i ≥ 14 dagar innan studiestart, och alla akuta effekter av eventuell tidigare terapi försvunnit till baslinjens svårighetsgrad eller Grad ≤ 1 Common Terminology Criteria for Adverse Events (CTCAE v5.0) ) exklusive alopeci eller trötthet.

• Tillräcklig organ- eller märgfunktion

  • CrCl (Cockcroft-Gault-ekvation) ≥ 45 ml/min
  • ALT/AST ≤2 gånger övre normalgräns
  • Totalt bilirubin ≤2 gånger övre normalgräns (<3 x ULN för medfödda hyperbilirubinemitillstånd som Gilberts syndrom)
  • Korrigerad serumkalcium ≤12,5mg/dL eller fritt joniserat kalcium ≤6,5mg/dL
  • ANC ≥1 x 109/L (tidigare tillväxtfaktor tillåten men måste vara utan stöd 7 dagar före screeningtest)
  • Hemoglobin ≥8g/dL (utan blodtransfusion under 7 dagar före testet, rekombinant erytropoietin tillåtet)
  • Trombocyter ≥50 x 109/L
• Inga aktiva infektioner (inklusive men inte begränsat till HIV, Hepatit B, Hepatit C, tuberkulos) eller kroniska hälsotillstånd som kan störa studien enligt utredarens åsikt.
• HIV: odetekterbar HIV-virusmängd och CD4-tal >200 under >6 månader vid kontinuerlig antiretroviral behandling kan screenas.
• Hepatit B: Om HbcAb-positiv och HBV PCR-, kan screenas
• Hepatit C: om avslutad antiviral terapi och i ett ihållande virologiskt svar >6 månader, kan screenas
• Tuberkulos: Quantiferon eller hudpricktest positivt men med negativ bröstkorg
• (CXR eller CT) och asymtomatisk, kan screenas
• Obs: En behandlingslinje består av ≥1 komplett cykel av ett enda medel, en regim som består av en
• kombination av flera läkemedel, eller en planerad sekventiell behandling av olika regimer3.
• En behandling anses vara en ny behandlingslinje om något av följande tre villkor är uppfyllt:
• Start av en ny behandlingslinje efter avslutad behandling av en tidigare behandlingslinje: om behandlingsregimen avbryts av någon anledning, och en annan behandlingslinje påbörjas, bör det betraktas som en ny behandlingslinje. En kur anses ha avbrutits om alla läkemedel i den givna kuren har stoppats. Regimen anses inte ha avbrutits om vissa av regementets läkemedel, men inte alla, har avbrutits.
• Det oplanerade tillägget eller ersättningen av ett eller flera läkemedel i en befintlig regim: Oplanerat tillägg av ett nytt läkemedel, eller byte till ett annat läkemedel, eller kombination av läkemedel av någon anledning, anses vara en ny behandlingslinje.
• Stamcellstransplantation (SCT): Hos patienter som genomgår >1 SCT, förutom i fallet med en planerad tandem SCT med ett fördefinierat intervall som 3 månader, bör varje SCT (autolog eller allogen, betraktas som en ny behandlingslinje, oavsett huruvida den konditionering som används är densamma eller olika.

Exklusions kriterier:

• Aktiv plasmacellsleukemi vid screening (>5 % plasmaceller enligt standarddifferential), Waldenstroms makroglobulinemi, PEOMS-syndrom (polyneuropati, organomegali, endokrinopati, monoklonalt protein och hudförändringar), känd aktiv eller tidigare CNS-inblandning eller uppvisar meningeala tecken (extradural skalle eller spinal massa som orsakar extrinsic mass effekt utesluts inte) eller kliniskt signifikant amyloidos.
• Historik av allogen hematopoetisk celltransplantation (HCT), eller annan cellulär terapiprodukt, inom 60 dagar.

• Oförmåga att tolerera oral medicinering, närvaro av dåligt kontrollerad gastrointestinal sjukdom eller dysfunktion som kan påverka studieläkemedelsabsorptionen inklusive men inte begränsat till:

  • Diarré > Grad 1, baserat på NCI CTCAE-graderingen, i frånvaro av antidiarré.
  • Känd GI-sjukdom eller GI-procedur som kan störa den orala absorptionen eller toleransen av studieläkemedlet, inklusive svårigheter att svälja.

• Följande hjärttillstånd:

  • New York Heart Association (NYHA) stadium III eller IV kronisk hjärtsvikt
  • hjärtinfarkt eller kranskärlsbypassgraft (CABG) <6 månader före inskrivning
  • Historik med kliniskt signifikant ventrikulär arytmi eller oförklarlig synkope som inte tros vara vasovagal till sin natur eller på grund av uttorkning
  • Historik av svår icke-ischemisk kardiomyopati e. Nedsatt hjärtfunktion (LVEF <45%) bedömd med ekokardiogram eller MUGA-skanning (multi gated acquisition).
• Stroke eller anfall inom 6 månader efter inskrivningen
• Är i riskzonen för Torsades de pointes (TdP): Patienter som har en markant baslinjeförlängning av QT/QTc-intervallet (t.ex. upprepad demonstration av ett QTc-intervall >470 msek) med hjälp av Fredericias QT-korrigeringsformel, eller som har en historia av ytterligare risk faktorer för TdP (t.ex. hjärtsvikt, hypokalemi, familjehistoria med långt QT-syndrom), eller som för närvarande tar mediciner som förlänger QT/QTc-intervallet.
• Tar för närvarande eller inom 5 halveringstider efter att ha tagit starka inducerare och hämmare av cytokrom P450 enzym (CYP) 2C8 och CYP3A4.
• Har genomgått en större operation inom 14 dagar före screening för att möjliggöra postoperativ läkning av operationssåret och operationsställena.
• Har fått nyligen (inom 28 dagar före screening) levande försvagade vacciner.
• Aktiv graviditet eller ammande kvinnor
• Känt kroniskt alkohol- eller drogmissbruk
• Bristande kapacitet att underteckna samtycke och/eller delta i rättegången
• Alla andra tillstånd som utredaren anser göra patienten till en dålig kandidat för klinisk prövning och/eller behandling med prövningsmedel.
• Varje förändrad mental status eller något psykiatriskt tillstånd som skulle störa förståelsen av det informerade samtycket eller begränsa efterlevnaden av studiekraven.

• Tidigare eller samtidig malignitet, förutom följande:

  • Adekvat behandlad icke-melanom hudcancer (basalcells- eller skivepitelcellshudkarcinom) ≥1 år
  • Livmoderhalscancer in situ adekvat behandlad ≥1 år
  • Tillräckligt behandlad cancer i stadium I eller II från vilken patienten för närvarande är i fullständig remission ≥2 år
  • All annan cancer från vilken patienten har varit sjukdomsfri i ≥ 3 år
  • Fertila män eller kvinnor som inte går med på att utöva två mycket effektiva preventivmetoder. Mycket effektiv preventivmetod har en misslyckandefrekvens på mindre än 1 % per år när den används konsekvent och korrekt, och samtycker till att fortsätta använda en mycket effektiv preventivmetod från tidpunkten för undertecknandet av formuläret för informerat samtycke till 90 dagar efter den sista dosen av studera läkemedel. För kvinnor inkluderar exempel på mycket effektiva preventivmedel A) användaroberoende metoder: 1. hormonell preventivmedel som endast kan implanteras progesteron 2. intrauterin enhet/intrauterint hormonfrisättande system 3. vasektomiserad partner B) användarberoende metoder: 1. kombinerad östrogen- och protestorhormonell preventivmedel ( oral intravaginal eller transdermal) 2. Progesteron endast hormon preventivmedel (oralt eller injicerbart). För män inkluderar högeffektiva barriärpreventionsmetoder - kondom med spermiedödande skum/gel/film/kräm/suppositorium från tidpunkten för undertecknande av ICF till 90 dagar efter att ha fått den sista behandlingen. Samlag med en gravid kvinna måste innebära användning av kondom. Kvinnor och män måste gå med på att inte donera ägg eller spermier medan de tar studieläkemedlet eller upp till 90 dagar efter den sista dosen av läkemedlet.
• Okontrollerade, obehandlade eller aktiva infektioner, inklusive men inte begränsat till HIV, Hepatit B, Hepatit C, tuberkulos.