ON 123300 (Narazaciclib) e dexametasona em pacientes com mieloma múltiplo recidivante e/ou refratário

Critério de inclusão:

Para ser elegível para participar deste estudo, um indivíduo deve atender a todos os seguintes critérios:

• Capaz de fornecer um consentimento informado por escrito assinado: O consentimento voluntário por escrito deve ser dado antes da realização de qualquer procedimento relacionado ao estudo que não faça parte do atendimento médico padrão
• Pacientes do sexo masculino ou feminino ≥18 anos
• Status de desempenho do Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) ≤ 2
• MM sintomático tendo progredido com ≥2 linhas anteriores de terapias - incluindo 1 inibidor de proteassoma (bortezomibe, carfilzomibe etc.), 1 medicamento imunomodulador (lenalidomida, pomalidomida, talidomida etc.) e 1 CD38 direcionado ao anticorpo monoclonal (daratumumabe, isatuximabe) como monoterapia ou em combinação. Não é necessária refratariedade (progressão durante a terapia ou ≤60 dias após a descontinuação da terapia) à linha de terapia anterior.
• Indivíduos que receberam terapias imunoefetoras direcionadas ao BCMA, como células CAR-T e/ou anticorpos biespecíficos, podem ser inscritos, desde que estejam ≥60 dias fora do tratamento.
• Os indivíduos não devem ser candidatos a regimes de tratamento conhecidos por fornecerem benefícios clínicos para serem elegíveis para este estudo.

• Os indivíduos devem ter doença mensurável definida por pelo menos 1 das 4 medições a seguir:

  • Proteína M sérica > 0,5 g/dL ou proteína M urinária > 200 mg/24 horas
  • MM de cadeia leve sem doença mensurável no soro ou na urina: Ensaio de cadeia leve livre de imunoglobulina sérica: nível de cadeia leve livre envolvida >10 mg/dL (> 100 mg/L) desde que a proporção de cadeia leve livre no soro seja anormal
  • Para mieloma oligo/não secretor, mensurável por imagem padrão (PET/TC ou ressonância magnética) ± biópsia da medula óssea se os biomarcadores do mieloma forem inconclusivos ou não contributivos
• Capaz de engolir e absorver medicamentos orais
• Todas as terapias anteriores para câncer, incluindo radioterapia, cirurgia de grande porte e terapias experimentais descontinuadas por ≥ 14 dias antes da entrada no estudo, e todos os efeitos agudos de qualquer terapia anterior foram resolvidos para gravidade basal ou Grau ≤ 1 Critérios de Terminologia Comum para Eventos Adversos (CTCAE v5.0 ) excluindo alopecia ou fadiga.

• Função adequada de órgão ou medula

  • CrCl (equação de Cockcroft-Gault) ≥ 45ml/min
  • ALT/AST ≤2 vezes o limite superior do normal
  • Bilirrubina total ≤2 vezes o limite superior do normal (<3 x LSN para estados de hiperbilirrubinemia congênita como Síndrome de Gilbert)
  • Cálcio sérico corrigido ≤12,5mg/dL ou cálcio ionizado livre ≤6,5mg/dL
  • ANC ≥1 x 109/L (fator de crescimento prévio permitido, mas deve estar sem suporte 7 dias antes do teste de triagem)
  • Hemoglobina ≥8g/dL (sem transfusão de sangue nos 7 dias anteriores ao teste, eritropoetina recombinante permitida)
  • Plaquetas ≥50 x 109/L
• Nenhuma infecção ativa (incluindo, mas não se limitando a HIV, hepatite B, hepatite C, tuberculose) ou condições crônicas de saúde que possam interferir no estudo na opinião do investigador.
• VIH: carga viral de VIH indetectável e contagens de CD4 >200 durante >6 meses em terapêutica antirretroviral contínua podem ser rastreadas.
• Hepatite B: Se HbcAb positivo e HBV PCR-, pode ser rastreado
• Hepatite C: se a terapia antiviral for concluída e houver resposta virológica sustentada >6 meses, pode ser rastreada
• Tuberculose: Quantiferon ou teste cutâneo positivo, mas com imagem torácica negativa
• (RXT ou TC) e assintomáticos, podem ser rastreados
• Nota: Uma linha de terapia consiste em ≥1 ciclo completo de um único agente, um regime que consiste em um
• combinação de vários medicamentos ou terapia sequencial planejada de vários regimes3.
• Um tratamento é considerado uma nova linha de terapia se qualquer uma das três condições a seguir for atendida:
• Início de uma nova linha de tratamento após descontinuação de uma linha anterior: se o regime de tratamento for interrompido por qualquer motivo, e um regime diferente for iniciado, deve ser considerada uma nova linha de terapia. Considera-se que um regime foi descontinuado se todos os medicamentos desse regime foram interrompidos. O regime não é considerado interrompido se alguns dos medicamentos do regimento, mas não todos, tiverem sido descontinuados.
• A adição ou substituição não planejada de um ou mais medicamentos em um regime existente: A adição não planejada de um novo medicamento, ou a mudança para um medicamento diferente, ou combinação de medicamentos por qualquer motivo, é considerada uma nova linha de terapia.
• Transplante de células-tronco (TCT): Em pacientes submetidos a >1 TCT, exceto no caso de um TCT tandem planejado com intervalo predefinido como 3 meses, cada TCT (autólogo ou alogênico, deve ser considerado uma nova linha de terapia, independentemente de se o regime de condicionamento utilizado é o mesmo ou diferente.

Critério de exclusão:

• Leucemia de células plasmáticas ativas na triagem (> 5% de células plasmáticas por diferencial padrão), macroglobulinemia de Waldenstrom, síndrome PEOMS (polineuropatia, organomegalia, endocrinopatia, proteína monoclonal e alterações cutâneas), envolvimento ativo ou prévio conhecido do SNC ou exibe sinais meníngeos (crânio extradural ou massa espinhal causando efeito de massa extrínseco não está excluída) ou amiloidose clinicamente significativa.
• História de transplante alogênico de células hematopoiéticas (TCH), ou outro produto de terapia celular, dentro de 60 dias.

• Incapacidade de tolerar medicação oral, presença de doença gastrointestinal mal controlada ou disfunção que possa afetar a absorção do medicamento em estudo, incluindo, mas não se limitando a:

  • Diarréia > Grau 1, com base na classificação NCI CTCAE, na ausência de antidiarreicos.
  • Doença GI conhecida ou procedimento GI que pode interferir na absorção oral ou tolerância do medicamento em estudo, incluindo dificuldade em engolir.

• Seguintes condições cardíacas:

  • Insuficiência cardíaca congestiva estágio III ou IV da New York Heart Association (NYHA)
  • infarto do miocárdio ou enxerto de revascularização do miocárdio (CRM) <6 meses antes da inscrição
  • História de arritmia ventricular clinicamente significativa ou síncope inexplicável que não se acredita ser de natureza vasovagal ou devido a desidratação
  • História de cardiomiopatia não isquêmica grave e. Função cardíaca prejudicada (FEVE <45%) avaliada por ecocardiograma ou varredura de aquisição múltipla (MUGA).
• AVC ou convulsão dentro de 6 meses após a inscrição
• Estão em risco de Torsades de pointes (TdP): Pacientes que apresentam um prolongamento basal acentuado do intervalo QT/QTc (por exemplo, demonstração repetida de um intervalo QTc >470 mseg) usando a fórmula de correção QT de Fredericia, ou que têm histórico de risco adicional fatores para TdP (por exemplo, insuficiência cardíaca, hipocalemia, história familiar de Síndrome do QT Longo) ou que estão atualmente tomando medicamentos que prolongam o intervalo QT/QTc.
• Estão atualmente tomando ou dentro de 5 meias-vidas após tomar fortes indutores e inibidores da enzima do citocromo P450 (CYP) 2C8 e CYP3A4.
• Ter sido submetido a uma grande cirurgia nos 14 dias anteriores à triagem para permitir a cicatrização pós-operatória da ferida cirúrgica e do(s) local(is) cirúrgico(s).
• Receberam vacinas vivas atenuadas recentes (dentro de 28 dias antes da triagem).
• Gravidez ativa ou mulheres amamentando
• Abuso crônico conhecido de álcool ou drogas
• Falta de capacidade para assinar consentimento e/ou participar do estudo
• Qualquer outra condição considerada pelo investigador como tornando o paciente um mau candidato para ensaio clínico e/ou tratamento com agentes investigacionais.
• Qualquer estado mental alterado ou qualquer condição psiquiátrica que possa interferir na compreensão do consentimento informado ou limitar o cumprimento dos requisitos do estudo.

• Malignidade prévia ou concomitante, exceto o seguinte:

  • Câncer de pele não melanoma tratado adequadamente (carcinoma basocelular ou espinocelular) ≥1 ano
  • Carcinoma cervical in situ tratado adequadamente ≥1 ano
  • Câncer em estágio I ou II adequadamente tratado, do qual o indivíduo está atualmente em remissão completa ≥2 anos
  • Qualquer outro câncer do qual o sujeito esteja livre da doença há ≥ 3 anos
  • Homens ou mulheres com potencial para engravidar que não concordam em praticar 2 métodos contraceptivos altamente eficazes. Método contraceptivo altamente eficaz tem uma taxa de falha inferior a 1% ao ano quando usado de forma consistente e correta, e concorda em permanecer com um método contraceptivo altamente eficaz desde o momento da assinatura do termo de consentimento informado até 90 dias após a última dose de droga em estudo. Para mulheres, exemplos de contraceptivos altamente eficazes incluem A) métodos independentes do usuário: 1. contracepção hormonal implantável apenas com progesterona 2. dispositivo intrauterino/sistema de liberação de hormônio intrauterino 3. parceiro vasectomizado B) métodos dependentes do usuário: 1. contracepção combinada de estrogênio e hormônio protestante ( oral intravaginal ou transdérmico) 2. contracepção hormonal apenas com progesterona (oral ou injetável). Para os homens, o método contraceptivo de barreira altamente eficaz inclui - preservativo com espuma/gel/filme/creme/supositório espermicida desde o momento da assinatura do TCLE até 90 dias após receber a última dose do tratamento. A relação sexual com uma mulher grávida deve envolver o uso de preservativo. Mulheres e homens devem concordar em não doar óvulos ou espermatozoides durante o uso do medicamento do estudo ou até 90 dias após a última dose do medicamento.
• Infecções não controladas, não tratadas ou ativas, incluindo, entre outras, HIV, Hepatite B, Hepatite C, tuberculose.