ON 123300 (Narazaciclib) és dexametazon kiújult és/vagy refrakter myeloma multiplexben szenvedő betegeknél

Bevételi kritériumok:

Ahhoz, hogy egy személy részt vehessen ebben a vizsgálatban, meg kell felelnie az alábbi feltételek mindegyikének:

• Képes aláírt írásos beleegyező nyilatkozatot adni: Önkéntes írásos beleegyezést kell adni minden olyan tanulmányozással kapcsolatos eljárás elvégzése előtt, amely nem része a szokásos orvosi ellátásnak.
• Férfi vagy női betegek ≥18 év felett
• Keleti Kooperatív Onkológiai Csoport (ECOG) teljesítményi állapota ≤ 2
• A tünetekkel járó MM ≥ 2 korábbi terápia során előrehaladott - beleértve 1 proteaszóma inhibitort (bortezomib, karfilzomib stb.), 1 immunmoduláló gyógyszert (lenalidomid, pomalidomid, talidomid stb.) és 1 CD38-at célzó monoklonális antitestet (daratumumab vagy izatuximab) monoterápiában vagy kombinációban. Nem szükséges a korábbi terápiás módszerekkel szembeni rezisztencia (progresszió a kezelés alatt vagy ≤60 nappal a kezelés abbahagyása után).
• Azok az alanyok, akik korábban BCMA-célzott immun-effektor terápiát, például CAR-T-sejteket és/vagy bispecifikus antitesteket kaptak, beiratkozhatnak, feltéve, hogy legalább 60 nappal a kezelésen túl vannak.
• Az alanyok nem lehetnek jelöltek olyan kezelési rendekre, amelyekről ismert, hogy klinikai előnyökkel járnak ahhoz, hogy részt vegyenek ebben a vizsgálatban.

• Az alanyoknak mérhető betegséggel kell rendelkezniük, amelyet a következő 4 mérés közül legalább egy meghatároz:

  • Szérum M-protein > 0,5 g/dl vagy vizelet M-protein > 200 mg/24 óra
  • Könnyű lánc MM mérhető betegség nélkül szérumban vagy vizeletben: Szérum immunglobulin mentes könnyű lánc vizsgálat: érintett szabad könnyű lánc szint >10 mg/dL (> 100 mg/L), feltéve, hogy a szérum szabad könnyű lánc aránya abnormális
  • Oligo/nem szekréciós mielóma esetén standard képalkotással (PET/CT vagy MRI) mérhető ± csontvelő biopszia, ha a mielóma biomarkerei nem meggyőzőek vagy nem járulnak hozzá
• Képes lenyelni és felszívni az orális gyógyszert
• A rák összes korábbi terápiája, beleértve a sugárkezelést, a nagy műtétet és a vizsgálati terápiákat, amelyeket legalább 14 nappal a vizsgálatba lépés előtt abbahagytak, és bármely korábbi kezelés minden akut hatása a kiindulási súlyosságra vagy a ≤ 1. fokozatú mellékhatásokra vonatkozó közös terminológiai kritériumokra (CTCAE v5.0) megszűnt. ), kivéve az alopeciát vagy a fáradtságot.

• Megfelelő szerv- vagy csontvelőműködés

  • CrCl (Cockcroft-Gault egyenlet) ≥ 45 ml/perc
  • ALT/AST ≤ a normálérték felső határának kétszerese
  • Az összbilirubin ≤ a normálérték felső határának kétszerese (<3-szorosa a normálérték felső határának, veleszületett hiperbilirubinémiás állapotok, például Gilbert-szindróma esetén)
  • Korrigált szérumkalcium ≤12,5mg/dl vagy szabad ionizált kalcium ≤6,5mg/dl
  • ANC ≥1 x 109/L (korábbi növekedési faktor megengedett, de a szűrővizsgálat előtt 7 nappal támogatás nélkül kell lennie)
  • Hemoglobin ≥8g/dl (vértranszfúzió nélkül a vizsgálat előtt 7 nappal, rekombináns eritropoetin megengedett)
  • Vérlemezkék ≥50 x 109/L
• Nincsenek aktív fertőzések (beleértve, de nem kizárólagosan a HIV-t, a hepatitis B-t, a hepatitis C-t, a tuberkulózist) vagy a krónikus egészségügyi állapotokat, amelyek a vizsgáló véleménye szerint befolyásolhatják a vizsgálatot.
• HIV: a folyamatos antiretrovirális terápia mellett több mint 6 hónapig kimutathatatlan HIV vírusterhelés és 200 feletti CD4-szám szűrhető.
• Hepatitis B: HbcAb pozitív és HBV PCR- esetén szűrhető
• Hepatitis C: ha befejezték a vírusellenes kezelést és tartós virológiai válasz > 6 hónap, szűrhető
• Tuberkulózis: Quantiferon vagy bőrszúrási teszt pozitív, de negatív mellkasi képalkotással
• (CXR vagy CT) és tünetmentes, szűrhető
• Megjegyzés: Egy terápiasor egyetlen szer ≥1 teljes ciklusából áll, egy kezelési rend egy
• több gyógyszer kombinációja, vagy különböző sémák tervezett szekvenciális terápiája3.
• Egy kezelés új terápiavonalnak minősül, ha az alábbi három feltétel valamelyike ​​teljesül:
• Új kezelési vonal indítása az előző vonal abbahagyása után: ha a kezelési rendet bármilyen okból megszakítják, és más sémát kezdenek, akkor azt új terápiavonalnak kell tekinteni. Egy kezelési rendet abbahagyottnak kell tekinteni, ha abba az összes gyógyszert abbahagyták. A kezelési rend nem tekinthető abbahagyottnak, ha az ezred egyes gyógyszereit, de nem az összeset, abbahagyták.
• Egy vagy több gyógyszer nem tervezett hozzáadása vagy helyettesítése egy meglévő kezelési rendben: Új gyógyszer nem tervezett hozzáadása, vagy bármilyen okból kifolyólag másik gyógyszerre vagy gyógyszerkombinációra való átállás új terápiavonalnak minősül.
• Őssejt-transzplantáció (SCT): Azoknál a betegeknél, akiknél több mint 1 SCT-t végeznek, kivéve a tervezett tandem SCT-t előre meghatározott intervallumú, például 3 hónapos időközönként, minden egyes SCT-t (autológ vagy allogén) új terápiás vonalnak kell tekinteni, függetlenül hogy az alkalmazott kondicionáló rezsim azonos vagy eltérő.

Kizárási kritériumok:

• Aktív plazmasejtes leukémia a szűréskor (>5% plazmasejtek a standard differenciál alapján), Waldenstroms-makroglobulinémia, PEOMS-szindróma (polyneuropathia, organomegalia, endokrinopátia, monoklonális fehérje- és bőrelváltozások), ismert aktív vagy korábbi központi idegrendszeri érintettség, vagy meningeális jelek (extradurális koponya ill. gerinctömeg extrinsic tömeghatást okozó nem kizárt) vagy klinikailag jelentős amyloidosis.
• Allogén hematopoietikus sejttranszplantáció (HCT) vagy más sejtterápiás termék anamnézisében 60 napon belül.

• Az orális gyógyszeres kezelés képtelensége, rosszul kontrollált gasztrointesztinális betegség jelenléte vagy olyan diszfunkció, amely befolyásolhatja a vizsgált gyógyszer felszívódását, beleértve, de nem kizárólagosan:

  • Hasmenés > 1. fokozat, az NCI CTCAE osztályozása alapján, hasmenés elleni szerek hiányában.
  • Ismert GI-betegség vagy GI-eljárás, amely megzavarhatja a vizsgált gyógyszer orális felszívódását vagy toleranciáját, beleértve a nyelési nehézséget.

• A következő szívbetegségek:

  • New York Heart Association (NYHA) III. vagy IV. stádiumú pangásos szívelégtelenség
  • szívinfarktus vagy koszorúér bypass graft (CABG) <6 hónappal a felvétel előtt
  • Klinikailag jelentős kamrai aritmia vagy megmagyarázhatatlan ájulás a kórelőzményben, amelyről nem feltételezik, hogy vazovagális jellegű, vagy kiszáradás miatt
  • Súlyos, nem iszkémiás cardiomyopathia anamnézisében e. Károsodott szívműködés (LVEF <45%) az echokardiogrammal vagy a többszörös felvétellel (MUGA) vizsgálva.
• Stroke vagy roham a felvételt követő 6 hónapon belül
• Ki vannak téve a Torsades de pointes (TdP) kialakulásának kockázatának: olyan betegek, akiknél a QT/QTc-intervallum jelentős kiindulási megnyúlásuk van (pl. a QTc-intervallum ismételt kimutatása >470 msec) a Fredericia-féle QT-korrekciós képlet alkalmazásával, vagy akiknek a kórtörténetében további kockázat szerepel. a TdP-t befolyásoló tényezők (pl. szívelégtelenség, hypokalaemia, a családban előfordult hosszú QT-szindróma), vagy akik jelenleg olyan gyógyszereket szednek, amelyek megnyújtják a QT/QTc intervallumot.
• Jelenleg szedi a citokróm P450 enzim (CYP) 2C8 és CYP3A4 erős induktorait és gátlóit, vagy 5 felezési időn belül.
• A szűrést megelőző 14 napon belül jelentős műtéten esett át, hogy lehetővé tegyék a műtéti seb és hely(ek) posztoperatív gyógyulását.
• A közelmúltban (a szűrést megelőző 28 napon belül) élő attenuált vakcinákat kapott.
• Aktív terhesség vagy szoptató nők
• Ismert krónikus alkohol- vagy kábítószer-visszaélés
• A hozzájárulás aláírására és/vagy a tárgyaláson való részvételre való képesség hiánya
• Bármilyen egyéb olyan állapot, amely a vizsgáló szerint rossz jelöltté teszi a pácienst a klinikai vizsgálatban és/vagy a vizsgálati szerekkel végzett kezelésben.
• Bármilyen megváltozott mentális állapot vagy bármilyen pszichiátriai állapot, amely megzavarná a tájékozott beleegyezés megértését vagy korlátozná a tanulmányi követelményeknek való megfelelést.

• Korábbi vagy egyidejű rosszindulatú daganatok, kivéve a következőket:

  • Megfelelően kezelt nem melanómás bőrrák (bazális sejtes vagy laphámsejtes bőrkarcinóma) ≥1 év
  • In situ méhnyak carcinoma megfelelően kezelt ≥1 év
  • Megfelelően kezelt I. vagy II. stádiumú rák, amelyből az alany jelenleg teljes remisszióban van, ≥2 év
  • Bármilyen egyéb rák, amelytől az alany legalább 3 éve betegségmentes
  • Fogamzóképes korú férfiak vagy nők, akik nem egyeznek bele két rendkívül hatékony fogamzásgátlási módszer alkalmazásába. A rendkívül hatékony fogamzásgátlási módszer kudarcai kevesebb, mint évi 1%, következetesen és helyesen alkalmazva, és beleegyeznek abba, hogy továbbra is rendkívül hatékony fogamzásgátlási módszert alkalmazzanak a beleegyező nyilatkozat aláírásától az utolsó adag beadását követő 90 napig. tanulmányi gyógyszer. A nők esetében a rendkívül hatékony fogamzásgátlók példái közé tartoznak A) felhasználótól független módszerek: 1. beültethető csak progeszteron hormonális fogamzásgátlás 2. méhen belüli eszköz/méhen belüli hormonleadó rendszer 3. vazektomizált partner B) felhasználófüggő módszerek: 1. kombinált ösztrogén és tiltakozó hormonális fogamzásgátlás ( orális intravaginális vagy transzdermális) 2. csak progeszteron hormon fogamzásgátlás (orális vagy injekciós). Férfiak esetében a fogamzásgátlás rendkívül hatékony gátlási módja a következő: - óvszer spermicid habbal/géllel/filmmel/krémmel/kúppal az ICF aláírásától az utolsó adag kezelést követő 90 napig. A terhes nővel való közösülés során óvszert kell használni. A nőknek és férfiaknak meg kell állapodniuk abban, hogy a vizsgálati gyógyszer szedése alatt, illetve a gyógyszer utolsó adagja után 90 napig nem adnak petesejtet vagy spermát.
• Nem kontrollált, kezeletlen vagy aktív fertőzések, beleértve, de nem kizárólagosan a HIV-t, a hepatitis B-t, a hepatitis C-t, a tuberkulózist.