ON 123300 (Narazaciclib) et dexaméthasone chez les patients atteints de myélome multiple récidivant et/ou réfractaire

Critère d'intégration:

Afin d'être éligible à participer à cette étude, une personne doit répondre à tous les critères suivants :

• Capable de fournir un consentement éclairé écrit signé : un consentement écrit volontaire doit être donné avant l'exécution de toute procédure liée à l'étude ne faisant pas partie des soins médicaux standard
• Patients de sexe masculin ou féminin ≥18 ans
• Statut de performance de l’Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) ≤ 2
• Un MM symptomatique ayant progressé au cours d'au moins 2 lignes de traitement antérieures - dont 1 inhibiteur du protéasome (bortézomib, carfilzomib, etc.), 1 médicament immunomodulateur (lénalidomide, pomalidomide, thalidomide, etc.) et 1 anticorps monoclonal ciblant le CD38 (daratumumab, isatuximab) soit comme en monothérapie ou en association. Le caractère réfractaire (progression pendant le traitement ou ≤ 60 jours après l'arrêt du traitement) à une ligne de traitement antérieure n'est pas requis.
• Les sujets qui ont reçu auparavant des thérapies effectrices immunitaires ciblées sur la BCMA comme les cellules CAR-T et/ou les anticorps bispécifiques peuvent être inscrits à condition qu'ils soient ≥ 60 jours hors traitement.
• Les sujets ne doivent pas être candidats à des schémas thérapeutiques connus pour apporter un bénéfice clinique pour être éligibles à cette étude.

• Les sujets doivent avoir une maladie mesurable définie par au moins 1 des 4 mesures suivantes :

  • Protéine M sérique > 0,5 g/dL ou protéine M urinaire > 200 mg/24 heures
  • MM à chaînes légères sans maladie mesurable dans le sérum ou l'urine : Dosage des chaînes légères libres d'immunoglobulines sériques : taux de chaînes légères libres impliquées > 10 mg/dL (> 100 mg/L) à condition que le rapport des chaînes légères libres sériques soit anormal.
  • Pour le myélome oligo/non sécrétoire, mesurable par imagerie standard (TEP/CT ou IRM) ± biopsie de la moelle osseuse si les biomarqueurs du myélome ne sont pas concluants ou non contributifs
• Capable d'avaler et d'absorber des médicaments par voie orale
• Tous les traitements antérieurs contre le cancer, y compris la radiothérapie, les interventions chirurgicales majeures et les traitements expérimentaux, ont été interrompus pendant ≥ 14 jours avant l'entrée dans l'étude, et tous les effets aigus de tout traitement antérieur ont été résolus à une gravité initiale ou à un grade ≤ 1, critères de terminologie commune pour les événements indésirables (CTCAE v5.0). ) hors alopécie ou fatigue.

• Fonction adéquate d’un organe ou de la moelle

  • ClCr (équation de Cockcroft-Gault) ≥ 45 ml/min
  • ALT/AST ≤2 fois la limite supérieure de la normale
  • Bilirubine totale ≤ 2 fois la limite supérieure de la normale (<3 x LSN pour les états d'hyperbilirubinémie congénitale comme le syndrome de Gilbert)
  • Calcium sérique corrigé ≤ 12,5 mg/dL ou calcium ionisé libre ≤ 6,5 mg/dL
  • ANC ≥1 x 109/L (facteur de croissance préalable autorisé mais doit être sans support 7 jours avant le test de dépistage)
  • Hémoglobine ≥ 8 g/dL (sans transfusion sanguine dans les 7 jours précédant le test, érythropoïétine recombinante autorisée)
  • Plaquettes ≥50 x 109/L
• Aucune infection active (y compris, mais sans s'y limiter, le VIH, l'hépatite B, l'hépatite C, la tuberculose) ou problème de santé chronique pouvant interférer avec l'étude de l'avis de l'investigateur.
• VIH : une charge virale VIH indétectable et un nombre de CD4 > 200 pendant > 6 mois sous traitement antirétroviral continu peuvent être dépistés.
• Hépatite B : si HbcAb positif et HBV PCR-, peut être dépisté
• Hépatite C : si le traitement antiviral est terminé et si la réponse virologique est soutenue > 6 mois, peut être dépistée
• Tuberculose : test Quantiferon ou prick-test cutané positif mais imagerie thoracique négative
• (CXR ou CT) et asymptomatiques, peuvent être dépistés
• Remarque : Une ligne de traitement consiste en ≥ 1 cycle complet d'un seul agent, un schéma thérapeutique composé d'un
• combinaison de plusieurs médicaments, ou une thérapie séquentielle planifiée de divers schémas thérapeutiques3.
• Un traitement est considéré comme une nouvelle ligne thérapeutique si l’une des trois conditions suivantes est remplie :
• Début d'une nouvelle ligne de traitement après l'arrêt d'une ligne précédente : si le schéma thérapeutique est interrompu pour une raison quelconque et qu'un schéma différent est commencé, il doit être considéré comme une nouvelle ligne de traitement. Un régime est considéré comme ayant été interrompu si tous les médicaments de ce régime donné ont été arrêtés. Le régime n’est pas considéré comme ayant été interrompu si certains des médicaments du régiment, mais pas tous, ont été arrêtés.
• L'ajout ou la substitution non planifiée d'un ou plusieurs médicaments dans un régime existant : L'ajout non planifié d'un nouveau médicament, ou le passage à un autre médicament, ou à une combinaison de médicaments pour quelque raison que ce soit, est considéré comme une nouvelle ligne thérapeutique.
• Greffe de cellules souches (SCT) : chez les patients subissant > 1 SCT, sauf dans le cas d'une SCT en tandem planifiée avec un intervalle prédéfini tel que 3 mois, chaque SCT (autologue ou allogénique) doit être considérée comme une nouvelle ligne de traitement, quel que soit le si le régime de conditionnement utilisé est identique ou différent.

Critère d'exclusion:

• Leucémie plasmocytaire active au moment du dépistage (> 5 % de plasmocytes par différentiel standard), macroglobulinémie de Waldenström, syndrome PEOMS (polyneuropathie, organomégalie, endocrinopathie, protéines monoclonales et modifications cutanées), atteinte active ou antérieure connue du SNC ou présentant des signes méningés (crâne extradural ou une masse vertébrale provoquant un effet de masse extrinsèque n'est pas exclue) ou une amylose cliniquement significative.
• Antécédents de greffe allogénique de cellules hématopoïétiques (HCT) ou d'un autre produit de thérapie cellulaire, dans les 60 jours.

• Incapacité à tolérer les médicaments oraux, présence d'une maladie gastro-intestinale mal contrôlée ou dysfonctionnement pouvant affecter l'absorption du médicament à l'étude, y compris, mais sans s'y limiter :

  • Diarrhée > Grade 1, sur la base du classement NCI CTCAE, en l'absence d'antidiarrhéiques.
  • Maladie gastro-intestinale connue ou procédure gastro-intestinale susceptible d'interférer avec l'absorption orale ou la tolérance du médicament à l'étude, y compris des difficultés à avaler.

• Conditions cardiaques suivantes :

  • Insuffisance cardiaque congestive de stade III ou IV de la New York Heart Association (NYHA)
  • infarctus du myocarde ou pontage aorto-coronarien (PAC) <6 mois avant l'inscription
  • Antécédents d'arythmie ventriculaire cliniquement significative ou de syncope inexpliquée qui ne semble pas être de nature vasovagale ou due à une déshydratation
  • Antécédents de cardiomyopathie non ischémique sévère e. Insuffisance cardiaque (FEVG <45 %) évaluée par échocardiogramme ou par acquisition multi-gated (MUGA).
• Accident vasculaire cérébral ou convulsion dans les 6 mois suivant l'inscription
• Sont à risque de torsades de pointes (TdP) : patients présentant un allongement initial marqué de l'intervalle QT/QTc (par exemple, démonstration répétée d'un intervalle QTc > 470 ms) à l'aide de la formule de correction de l'intervalle QT de Fredericia, ou ayant des antécédents de risque supplémentaire. facteurs de TdP (par exemple, insuffisance cardiaque, hypokaliémie, antécédents familiaux de syndrome du QT long) ou qui prennent actuellement des médicaments qui prolongent l'intervalle QT/QTc.
• Vous prenez actuellement ou dans les 5 demi-vies suivant la prise d'inducteurs et d'inhibiteurs puissants de l'enzyme du cytochrome P450 (CYP) 2C8 et du CYP3A4.
• Avoir subi une intervention chirurgicale majeure dans les 14 jours précédant le dépistage pour permettre la cicatrisation postopératoire de la plaie chirurgicale et du ou des sites.
• Avoir reçu récemment (dans les 28 jours précédant le dépistage) des vaccins vivants atténués.
• Grossesse active ou femmes allaitantes
• Abus chronique connu d’alcool ou de drogues
• Manque de capacité à signer le consentement et/ou à participer à l'essai
• Toute autre condition jugée par l'investigateur comme faisant du patient un mauvais candidat pour un essai clinique et/ou un traitement avec des agents expérimentaux.
• Tout état mental altéré ou toute condition psychiatrique qui interférerait avec la compréhension du consentement éclairé ou limiterait le respect des exigences de l'étude.

• Tumeur maligne antérieure ou concomitante, à l'exception des cas suivants :

  • Cancer de la peau autre que le mélanome correctement traité (carcinome cutané basocellulaire ou épidermoïde) ≥ 1 an
  • Carcinome cervical in situ traité de manière adéquate ≥ 1 an
  • Cancer de stade I ou II correctement traité pour lequel le sujet est actuellement en rémission complète ≥ 2 ans
  • Tout autre cancer pour lequel le sujet est indemne de maladie depuis ≥ 3 ans
  • Hommes ou femmes en âge de procréer qui n’acceptent pas de pratiquer 2 méthodes de contraception très efficaces. La méthode de contraception hautement efficace a un taux d'échec inférieur à 1 % par an lorsqu'elle est utilisée de manière cohérente et correcte, et vous acceptez de continuer à utiliser une méthode de contraception très efficace à partir du moment de la signature du formulaire de consentement éclairé jusqu'à 90 jours après la dernière dose de étudier le médicament. Pour les femmes, des exemples de contraceptifs très efficaces comprennent A) les méthodes indépendantes de l'utilisateur : 1. la contraception hormonale implantable à base de progestérone uniquement 2. le dispositif intra-utérin/le système intra-utérin de libération d'hormones 3. le partenaire vasectomisé B) les méthodes dépendantes de l'utilisateur : 1. la contraception combinée aux œstrogènes et aux hormones protestataires ( orale intravaginale ou transdermique) 2. contraception hormonale à base de progestérone seule (orale ou injectable). Pour les hommes, les méthodes de contraception barrière très efficaces comprennent : un préservatif avec mousse/gel/film/crème/suppositoire spermicide à partir du moment de la signature de l'ICF jusqu'à 90 jours après la réception de la dernière dose du traitement. Les rapports sexuels avec une femme enceinte doivent impliquer l'utilisation d'un préservatif. Les femmes et les hommes doivent accepter de ne pas donner d'ovules ou de sperme pendant qu'ils prennent le médicament à l'étude ou jusqu'à 90 jours après la dernière dose du médicament.
• Infections non contrôlées, non traitées ou actives, y compris, mais sans s'y limiter, le VIH, l'hépatite B, l'hépatite C et la tuberculose.