ON 123300 (Narazaciclib) en dexamethason bij patiënten met recidiverend en/of refractair multipel myeloom

Inclusiecriteria:

Om in aanmerking te komen voor deelname aan dit onderzoek, moet een persoon aan alle volgende criteria voldoen:

• In staat om een ​​ondertekende schriftelijke geïnformeerde toestemming te geven: Er moet vrijwillige schriftelijke toestemming worden gegeven vóór de uitvoering van een studiegerelateerde procedure die geen deel uitmaakt van de standaard medische zorg
• Mannelijke of vrouwelijke patiënten ≥18 jaar
• Prestatiestatus van Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) ≤ 2
• Symptomatische MM heeft progressie geboekt bij ≥2 eerdere behandellijnen - waaronder 1 proteasoomremmer (bortezomib, carfilzomib enz.), 1 immunomodulerend geneesmiddel (lenalidomide, pomalidomide, thalidomide enz.) en 1 op CD38 gericht monoklonaal antilichaam (daratumumab, isatuximab), hetzij als monotherapie of in combinatie. Refractairheid (progressie tijdens de behandeling of ≤60 dagen na stopzetting van de behandeling) ten opzichte van de eerdere behandelingslijn is niet vereist.
• Proefpersonen die eerder op BCMA gerichte immuuneffectortherapieën zoals CAR-T-cellen en/of bispecifieke antilichamen hebben ontvangen, kunnen worden ingeschreven, op voorwaarde dat de behandeling nog ≥60 dagen duurt.
• Om voor dit onderzoek in aanmerking te komen, mogen proefpersonen geen kandidaten zijn voor behandelingsregimes waarvan bekend is dat ze klinisch voordeel opleveren.

• Proefpersonen moeten een meetbare ziekte hebben, gedefinieerd door ten minste 1 van de volgende 4 metingen:

  • Serum M-eiwit > 0,5 g/dl of urine M-eiwit > 200 mg/24 uur
  • Lichte keten MM zonder meetbare ziekte in serum of urine: Serumimmunoglobuline-vrije lichte-ketentest: betrokken vrije lichte-ketenniveau >10 mg/dl (> 100 mg/l), op voorwaarde dat de serumvrije lichte-ketenverhouding abnormaal is
  • Voor oligo/niet-secretoir myeloom, meetbaar met standaard beeldvorming (PET/CT of MRI) ± beenmergbiopsie als de biomarkers voor myeloom niet doorslaggevend of niet bijdragend zijn
• Kan orale medicatie doorslikken en absorberen
• Alle eerdere therapieën voor kanker, inclusief radiotherapie, grote operaties en onderzoekstherapieën werden ≥ 14 dagen vóór deelname aan het onderzoek stopgezet, en alle acute effecten van eerdere therapie verdwenen tot baseline-ernst of graad ≤ 1 Common Terminology Criteria for Adverse Events (CTCAE v5.0). ) met uitzondering van alopecia of vermoeidheid.

• Adequate orgaan- of beenmergfunctie

  • CrCl (vergelijking van Cockcroft-Gault) ≥ 45 ml/min
  • ALT/AST ≤2 keer de bovengrens van normaal
  • Totaal bilirubine ≤2 maal de bovengrens van normaal (<3 x ULN voor congenitale hyperbilirubinemietoestanden zoals het Gilbert-syndroom)
  • Gecorrigeerd serumcalcium ≤12,5 mg/dl of vrij geïoniseerd calcium ≤6,5 mg/dl
  • ANC ≥1 x 109/L (eerdere groeifactor toegestaan, maar moet 7 dagen vóór de screeningstest zonder ondersteuning zijn)
  • Hemoglobine ≥8 g/dl (zonder bloedtransfusie in 7 dagen voorafgaand aan de test, recombinant erytropoëtine toegestaan)
  • Bloedplaatjes ≥50 x 109/l
• Geen actieve infecties (inclusief maar niet beperkt tot HIV, Hepatitis B, Hepatitis C, tuberculose) of chronische gezondheidsproblemen die naar de mening van de onderzoeker het onderzoek kunnen verstoren.
• HIV: niet-detecteerbare HIV-virale lading en CD4-aantallen >200 gedurende >6 maanden bij continue antiretrovirale therapie kunnen worden gescreend.
• Hepatitis B: Indien HbcAb-positief en HBV PCR-, kan er gescreend worden
• Hepatitis C: indien voltooide antivirale therapie en bij aanhoudende virologische respons >6 maanden, kan screening plaatsvinden
• Tuberculose: Quantiferon- of huidpriktest positief maar met negatieve borstbeeldvorming
• (CXR of CT) en asymptomatisch zijn, kunnen worden gescreend
• Opmerking: Een therapielijn bestaat uit ≥1 volledige cyclus met één enkel middel, een regime bestaande uit:
• combinatie van verschillende medicijnen, of een geplande opeenvolgende therapie van verschillende regimes3.
• Een behandeling wordt als een nieuwe therapielijn beschouwd als aan een van de volgende drie voorwaarden wordt voldaan:
• Start van een nieuwe behandelingslijn na stopzetting van een eerdere lijn: als het behandelingsregime om welke reden dan ook wordt stopgezet en een ander regime wordt gestart, moet dit als een nieuwe therapielijn worden beschouwd. Een regime wordt geacht te zijn stopgezet als alle geneesmiddelen in dat gegeven regime zijn stopgezet. Het regime wordt niet als stopgezet beschouwd als sommige medicijnen van het regiment, maar niet alle, zijn stopgezet.
• De ongeplande toevoeging of vervanging van een of meer geneesmiddelen in een bestaand regime: Ongeplande toevoeging van een nieuw medicijn, of het om welke reden dan ook overstappen op een ander medicijn, of een combinatie van medicijnen, wordt beschouwd als een nieuwe therapielijn.
• Stamceltransplantatie (SCT): Bij patiënten die >1 SCT ondergaan, behalve in het geval van een geplande tandem-SCT met een vooraf bepaald interval zoals 3 maanden, moet elke SCT (autoloog of allogeen) worden beschouwd als een nieuwe therapielijn, ongeacht of het gebruikte conditioneringsregime hetzelfde of verschillend is.

Uitsluitingscriteria:

• Actieve plasmacelleukemie bij screening (>5% plasmacellen volgens standaard differentieel), Waldenströms macroglobulinemie, PEOMS-syndroom (polyneuropathie, organomegalie, endocrinopathie, monoklonaal eiwit en huidveranderingen), bekende actieve of eerdere betrokkenheid van het CZS of vertoont meningeale tekenen (extradurale schedel- of spinale massa die een extrinsiek massa-effect veroorzaakt, is niet uitgesloten) of klinisch significante amyloïdose.
• Voorgeschiedenis van allogene hematopoietische celtransplantatie (HCT) of een ander cellulair therapieproduct binnen 60 dagen.

• Onvermogen om orale medicatie te verdragen, aanwezigheid van slecht gecontroleerde gastro-intestinale aandoeningen, of disfunctie die de absorptie van het onderzoeksgeneesmiddel zou kunnen beïnvloeden, inclusief maar niet beperkt tot:

  • Diarree > graad 1, gebaseerd op de NCI CTCAE-classificatie, bij afwezigheid van antidiarreemiddelen.
  • Bekende gastro-intestinale ziekte of gastro-intestinale procedure die de orale absorptie of tolerantie van het onderzoeksgeneesmiddel kan verstoren, inclusief slikproblemen.

• Volgende hartaandoeningen:

  • New York Heart Association (NYHA) stadium III of IV congestief hartfalen
  • myocardinfarct of coronaire bypass-transplantaat (CABG) <6 maanden vóór inschrijving
  • Voorgeschiedenis van klinisch significante ventriculaire aritmie of onverklaarde syncope waarvan niet wordt aangenomen dat deze vasovagaal van aard is of het gevolg is van uitdroging
  • Voorgeschiedenis van ernstige niet-ischemische cardiomyopathie e. Verminderde hartfunctie (LVEF <45%) zoals beoordeeld door echocardiogram of multi-gated acquisition (MUGA)-scan.
• Beroerte of epileptische aanval binnen 6 maanden na inschrijving
• Risico lopen op Torsades de pointes (TdP): Patiënten die bij aanvang een duidelijke verlenging van het QT/QTc-interval hebben (bijv. herhaalde demonstratie van een QTc-interval >470 msec) met behulp van de QT-correctieformule van Fredericia, of die een voorgeschiedenis hebben van extra risico factoren voor TdP (bijv. hartfalen, hypokaliëmie, familiegeschiedenis van het lange QT-syndroom), of die momenteel medicijnen gebruiken die het QT/QTc-interval verlengen.
• Gebruikt momenteel of binnen 5 halfwaardetijden sterke inductoren en remmers van het cytochroom P450-enzym (CYP) 2C8 en CYP3A4.
• Binnen 14 dagen voorafgaand aan de screening een grote operatie hebben ondergaan om postoperatieve genezing van de operatiewond en de plaats(en) mogelijk te maken.
• Recente (binnen 28 dagen voorafgaand aan de screening) levende verzwakte vaccins hebben ontvangen.
• Actieve zwangerschap of vrouwen die borstvoeding geven
• Bekend chronisch alcohol- of drugsmisbruik
• Gebrek aan capaciteit om toestemming te ondertekenen en/of deel te nemen aan het onderzoek
• Elke andere aandoening die volgens de onderzoeker de patiënt een slechte kandidaat maakt voor een klinische proef en/of behandeling met onderzoeksagentia.
• Elke veranderde mentale toestand of elke psychiatrische aandoening die het begrip van de geïnformeerde toestemming zou verstoren of de naleving van de studievereisten zou beperken.

• Eerdere of gelijktijdige maligniteit, behalve voor het volgende:

  • Adequaat behandelde niet-melanome huidkanker (basaalcel- of plaveiselcelcarcinoom van de huid) ≥1 jaar
  • Baarmoederhalscarcinoom in situ adequaat behandeld ≥1 jaar
  • Adequaat behandelde stadium I- of II-kanker waarvan de patiënt momenteel ≥ 2 jaar in volledige remissie verkeert
  • Elke andere vorm van kanker waarvan de patiënt ≥ 3 jaar ziektevrij is
  • Mannen of vrouwen die zwanger kunnen worden en die niet akkoord gaan met het toepassen van twee zeer effectieve anticonceptiemethoden. Een zeer effectieve anticonceptiemethode heeft een faalpercentage van minder dan 1% per jaar als deze consequent en correct wordt gebruikt, en men stemt ermee in om een ​​zeer effectieve anticonceptiemethode te blijven gebruiken vanaf het moment van ondertekening van het geïnformeerde toestemmingsformulier tot 90 dagen na de laatste dosis van het middel. medicijn bestuderen. Voor vrouwen zijn voorbeelden van zeer effectieve anticonceptiva onder meer: ​​A) gebruikersonafhankelijke methoden: 1. implanteerbare hormonale anticonceptie met uitsluitend progesteron 2. spiraaltje/intra-uterien hormoonafgiftesysteem 3. partner die een vasectomie heeft ondergaan B) gebruikersafhankelijke methoden: 1. gecombineerde oestrogeen- en protestorhormonale anticonceptie ( oraal intravaginaal of transdermaal) 2. hormoonanticonceptie met alleen progesteron (oraal of injecteerbaar). Voor mannen omvatten zeer effectieve barrière-anticonceptiemethoden: condoom met zaaddodend schuim/gel/film/crème/zetpil vanaf het moment van ondertekening van de ICF tot 90 dagen na ontvangst van de laatste dosis behandeling. Geslachtsgemeenschap met een zwangere vrouw moet gepaard gaan met het gebruik van een condoom. Vrouwen en mannen moeten overeenkomen geen eicellen of sperma te doneren tijdens de behandeling met het onderzoeksgeneesmiddel of tot 90 dagen na de laatste dosis geneesmiddel.
• Ongecontroleerde, onbehandelde of actieve infecties, inclusief maar niet beperkt tot HIV, Hepatitis B, Hepatitis C, tuberculose.