ON 123300 (Narazaciclib) a dexamethason u pacientů s relapsem a/nebo refrakterním mnohočetným myelomem

Kritéria pro zařazení:

Aby se jednotlivec mohl zúčastnit této studie, musí splňovat všechna následující kritéria:

• Schopnost poskytnout podepsaný písemný informovaný souhlas: Před provedením jakéhokoli postupu souvisejícího se studií, který není součástí standardní lékařské péče, musí být udělen dobrovolný písemný souhlas
• Pacienti mužského nebo ženského pohlaví ≥18 let
• Stav výkonnosti Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) ≤ 2
• Symptomatický MM progredující na ≥ 2 předchozí linii terapií – včetně 1 inhibitoru proteazomu (bortezomib, carfilzomib atd.), 1 imunomodulačního léku (lenalidomid, pomalidomid, thalidomid atd.) a 1 CD38 cílené monoklonální protilátky (daratumumab, isatuximab) buď jako v monoterapii nebo v kombinaci. Refrakternost (progrese během léčby nebo ≤ 60 dnů po ukončení léčby) na předchozí linii léčby není nutná.
• Subjekty, které předtím dostaly imunoefektorové terapie cílené na BCMA, jako jsou CAR-T buňky a/nebo bispecifické protilátky, mohou být zapsány za předpokladu, že jsou ≥ 60 dní mimo léčbu.
• Subjekty nesmí být kandidáty na léčebné režimy, o nichž je známo, že poskytují klinický přínos, aby byly způsobilé pro tuto studii.

• Subjekty musí mít měřitelné onemocnění definované alespoň 1 z následujících 4 měření:

  • M-protein v séru > 0,5 g/dl nebo M-protein v moči > 200 mg/24 hodin
  • MM lehkého řetězce bez měřitelného onemocnění v séru nebo moči: Sérový imunoglobulinový test volného lehkého řetězce: podíl volného lehkého řetězce >10 mg/dl (> 100 mg/l) za předpokladu, že poměr volných lehkých řetězců v séru je abnormální
  • Pro oligo/nesekreční myelom, měřitelný standardním zobrazením (PET/CT nebo MRI) ± biopsie kostní dřeně, pokud jsou biomarkery myelomu neprůkazné nebo nepřispívají
• Schopný polykat a absorbovat perorální léky
• Všechny předchozí terapie rakoviny, včetně radioterapie, velkých chirurgických zákroků a zkoumaných terapií, byly přerušeny na ≥ 14 dní před vstupem do studie a všechny akutní účinky jakékoli předchozí terapie vymizely na výchozí závažnost nebo stupeň ≤ 1 Společná terminologická kritéria pro nežádoucí účinky (CTCAE v5.0 ) s výjimkou alopecie nebo únavy.

• Přiměřená funkce orgánů nebo kostní dřeně

  • CrCl (Cockcroft-Gaultova rovnice) ≥ 45 ml/min
  • ALT/AST ≤ 2násobek horní hranice normálu
  • Celkový bilirubin ≤ 2násobek horní hranice normálu (<3 x ULN pro stavy vrozené hyperbilirubinémie, jako je Gilbertův syndrom)
  • Korigovaný sérový vápník ≤ 12,5 mg/dl nebo volný ionizovaný vápník ≤ 6,5 mg/dl
  • ANC ≥1 x 109/l (předchozí růstový faktor povolen, ale musí být bez podpory 7 dní před screeningovým testem)
  • Hemoglobin ≥8 g/dl (bez krevní transfuze 7 dní před testem, povolen rekombinantní erytropoetin)
  • Krevní destičky ≥50 x 109/l
• Žádné aktivní infekce (včetně, ale bez omezení na HIV, hepatitidu B, hepatitidu C, tuberkulózu) nebo chronické zdravotní stavy, které by podle názoru zkoušejícího mohly zasahovat do studie.
• HIV: při kontinuální antiretrovirové léčbě lze provést screening nedetekovatelné virové nálože HIV a počtu CD4 > 200 po dobu > 6 měsíců.
• Hepatitida B: Pokud je HbcAb pozitivní a HBV PCR-, může být proveden screening
• Hepatitida C: je-li dokončena antivirová léčba a setrvalá virologická odpověď > 6 měsíců, může být provedena screening
• Tuberkulóza: Kvantiferon nebo kožní prick test pozitivní, ale s negativním zobrazením hrudníku
• (CXR nebo CT) a asymptomatické, mohou být vyšetřeny
• Poznámka: Řada terapie se skládá z ≥ 1 kompletního cyklu s jednou látkou, režim sestávající z a
• kombinace více léků nebo plánovaná sekvenční terapie různých režimů3.
• Léčba je považována za novou linii terapie, pokud je splněna některá z následujících tří podmínek:
• Zahájení nové linie léčby po ukončení předchozí linie: pokud je léčebný režim z jakéhokoli důvodu přerušen a je zahájen jiný režim, mělo by to být považováno za novou linii léčby. Režim se považuje za ukončený, pokud byly vysazeny všechny léky v daném režimu. Režim se nepovažuje za ukončený, pokud byly vysazeny některé léky z tohoto režimu, ale ne všechny.
• Neplánované přidání nebo nahrazení jednoho nebo více léků ve stávajícím režimu: Neplánované přidání nového léku nebo přechod na jiný lék nebo kombinaci léků z jakéhokoli důvodu se považuje za novou linii terapie.
• Transplantace kmenových buněk (SCT): U pacientů podstupujících > 1 SCT, kromě případu plánovaného tandemového SCT s předem definovaným intervalem, jako jsou 3 měsíce, by měla být každá SCT (autologní nebo alogenní) považována za novou linii terapie, bez ohledu na zda je použitý režim kondicionování stejný nebo odlišný.

Kritéria vyloučení:

• Aktivní leukémie plazmatických buněk při screeningu (>5 % plazmatických buněk standardním rozdílem), Waldenstromova makroglobulinémie, PEOMS syndrom (polyneuropatie, organomegalie, endokrinopatie, změny monoklonálního proteinu a kůže), známé aktivní nebo předchozí postižení CNS nebo vykazuje meningeální příznaky (extradurální lebka nebo není vyloučena hmota páteře způsobující účinek vnější hmoty) nebo klinicky významná amyloidóza.
• Anamnéza alogenní transplantace hematopoetických buněk (HCT) nebo jiného produktu buněčné terapie do 60 dnů.

• Neschopnost tolerovat perorální léky, přítomnost špatně kontrolovaného gastrointestinálního onemocnění nebo dysfunkce, která by mohla ovlivnit absorpci studovaného léku, včetně, ale bez omezení na:

  • Průjem > 1. stupeň, na základě klasifikace NCI CTCAE, při absenci antidiaroik.
  • Známé GI onemocnění nebo GI postup, který by mohl interferovat s orální absorpcí nebo tolerancí studovaného léku, včetně potíží s polykáním.

• Následující srdeční stavy:

  • Městnavé srdeční selhání stadia III nebo IV podle New York Heart Association (NYHA).
  • infarkt myokardu nebo bypass koronární artérie (CABG) < 6 měsíců před zařazením
  • Anamnéza klinicky významné ventrikulární arytmie nebo nevysvětlitelné synkopy, které nejsou považovány za vazovagální nebo v důsledku dehydratace
  • Těžká neischemická kardiomyopatie v anamnéze e. Porucha srdeční funkce (LVEF < 45 %) hodnocená pomocí echokardiogramu nebo skenu s vícenásobnou akvizicí (MUGA).
• Cévní mozková příhoda nebo záchvat do 6 měsíců od zařazení
• Jsou ohroženi Torsades de pointes (TdP): Pacienti, kteří mají výrazné prodloužení výchozího intervalu QT/QTc (např. opakovaný průkaz QTc intervalu > 470 ms) pomocí Fredericiina vzorce pro korekci QT, nebo kteří mají v anamnéze další riziko faktory pro TdP (např. srdeční selhání, hypokalémie, rodinná anamnéza syndromu dlouhého QT intervalu) nebo kteří v současné době užívají léky prodlužující QT/QTc interval.
• V současné době užíváte silné induktory a inhibitory enzymu cytochromu P450 (CYP) 2C8 a CYP3A4 nebo v průběhu 5 poločasů od jejich užívání.
• Prodělali větší chirurgický zákrok během 14 dnů před screeningem, aby bylo možné pooperační zhojení operační rány a místa (míst).
• Dostali nedávno (do 28 dnů před screeningem) živé oslabené vakcíny.
• Aktivní březost nebo kojící ženy
• Známé chronické zneužívání alkoholu nebo drog
• Nedostatek schopnosti podepsat souhlas a/nebo se zúčastnit zkoušky
• Jakýkoli jiný stav, o kterém se zkoušející domnívá, že z pacienta je špatný kandidát na klinické hodnocení a/nebo léčbu zkoumanými látkami.
• Jakýkoli změněný duševní stav nebo jakýkoli psychiatrický stav, který by narušoval pochopení informovaného souhlasu nebo omezoval soulad s požadavky studie.

• Předchozí nebo souběžná malignita, kromě následujících:

  • Adekvátně léčená nemelanomová rakovina kůže (bazocelulární nebo spinocelulární karcinom kůže) ≥ 1 rok
  • Karcinom děložního čípku in situ adekvátně léčen ≥1 rok
  • Adekvátně léčená rakovina stadia I nebo II, z níž je subjekt v současné době v úplné remisi ≥ 2 roky
  • Jakákoli jiná rakovina, u které byl subjekt bez onemocnění po dobu ≥ 3 let
  • Muži nebo ženy ve fertilním věku, kteří nesouhlasí s praktikováním 2 vysoce účinných metod antikoncepce. Vysoce účinná metoda antikoncepce má míru selhání nižší než 1 % ročně, pokud je používána důsledně a správně, a souhlasíte s tím, že budete používat vysoce účinnou metodu antikoncepce od okamžiku podpisu formuláře informovaného souhlasu do 90 dnů po poslední dávce studijní lék. Pro ženy patří mezi příklady vysoce účinných antikoncepčních prostředků A) metody nezávislé na uživateli: 1. implantabilní hormonální antikoncepce pouze progesteron 2. nitroděložní tělísko/nitroděložní systém uvolňující hormon 3. vasektomie partnera B) metody závislé na uživateli: 1. kombinovaná estrogenová a protestorová hormonální antikoncepce ( orální intravaginální nebo transdermální) 2. hormonální antikoncepce pouze progesteron (perorální nebo injekční). Pro muže vysoce účinná bariérová metoda antikoncepce zahrnuje - kondom se spermicidní pěnou/gelem/filmem/krémem/čípkem od podpisu ICF do 90 dnů po podání poslední dávky léčby. Styk s těhotnou ženou musí zahrnovat použití kondomu. Ženy a muži se musí dohodnout, že nebudou darovat vajíčka nebo spermie během léčby studovaným lékem nebo do 90 dnů po poslední dávce léku.
• Nekontrolované, neléčené nebo aktivní infekce, včetně, ale bez omezení, HIV, hepatitidy B, hepatitidy C, tuberkulózy.