ON 123300 (наразациклиб) и дексаметазон у пациентов с рецидивирующей и/или рефрактерной множественной миеломой

Критерии включения:

Чтобы иметь право участвовать в этом исследовании, человек должен соответствовать всем следующим критериям:

• Возможность предоставить подписанное письменное информированное согласие: добровольное письменное согласие должно быть дано перед выполнением любой процедуры, связанной с исследованием, не являющейся частью стандартной медицинской помощи.
• Пациенты мужского или женского пола ≥18 лет
• Статус работоспособности Восточной кооперативной онкологической группы (ECOG) ≤ 2
• Симптоматическая ММ, прогрессирующая на ≥2 предыдущих линиях терапии, включая 1 ингибитор протеасом (бортезомиб, карфилзомиб и т. д.), 1 иммуномодулирующий препарат (леналидомид, помалидомид, талидомид и т. д.) и 1 моноклональное антитело, нацеленное на CD38 (даратумумаб, изатуксимаб), либо как монотерапия или в комбинации. Рефрактерность (прогрессирование во время терапии или менее 60 дней после прекращения терапии) к предыдущей линии терапии не требуется.
• Субъекты, которые ранее получали иммунно-эффекторную терапию, направленную на BCMA, такую ​​​​как CAR-T-клетки и / или биспецифические антитела, могут быть включены в исследование при условии, что они прошли лечение в течение ≥60 дней.
• Субъекты не должны быть кандидатами на схемы лечения, которые, как известно, обеспечивают клиническую пользу, чтобы иметь право на участие в этом исследовании.

• Субъекты должны иметь измеримое заболевание, определяемое как минимум по 1 из следующих 4 измерений:

  • М-белок в сыворотке > 0,5 г/дл или М-белок в моче > 200 мг/24 часа
  • ММ легкой цепи без измеримого заболевания в сыворотке или моче: Анализ свободной легкой цепи иммуноглобулина в сыворотке: уровень задействованной свободной легкой цепи > 10 мг/дл (> 100 мг/л) при условии, что соотношение свободных легких цепей в сыворотке является аномальным.
  • Для олиго/несекреторной миеломы, поддающейся измерению с помощью стандартной визуализации (ПЭТ/КТ или МРТ) ± биопсия костного мозга, если биомаркеры миеломы не позволяют сделать окончательный вывод или не влияют на результат
• Способен глотать и усваивать пероральные лекарства.
• Все предыдущие методы лечения рака, включая лучевую терапию, обширное хирургическое вмешательство и экспериментальные методы лечения, были прекращены за ≥ 14 дней до включения в исследование, и все острые эффекты любой предшествующей терапии разрешились до исходной степени тяжести или степени ≤ 1. Общие терминологические критерии для нежелательных явлений (CTCAE v5.0). ), исключая алопецию или усталость.

• Адекватная функция органа или костного мозга

  • CrCl (уравнение Кокрофта-Голта) ≥ 45 мл/мин
  • АЛТ/АСТ в 2 раза выше верхней границы нормы
  • Общий билирубин в 2 раза превышает верхний предел нормы (<3 x ВГН при врожденных состояниях гипербилирубинемии, таких как синдром Жильбера)
  • Скорректированный кальций в сыворотке ≤12,5 мг/дл или свободный ионизированный кальций ≤6,5 мг/дл
  • АНК ≥1 x 109/л (допускается наличие предшествующего фактора роста, но за 7 дней до скринингового теста необходимо отказаться от поддерживающей терапии)
  • Гемоглобин ≥8 г/дл (без переливания крови за 7 дней до исследования, разрешен рекомбинантный эритропоэтин)
  • Тромбоциты ≥50 x 109/л
• Отсутствие активных инфекций (включая, помимо прочего, ВИЧ, гепатит В, гепатит С, туберкулез) или хронических заболеваний, которые, по мнению исследователя, могут помешать проведению исследования.
• ВИЧ: можно провести скрининг неопределяемой вирусной нагрузки ВИЧ и числа CD4 >200 в течение >6 месяцев при непрерывной антиретровирусной терапии.
• Гепатит B: если HbcAb положительный и ПЦР на HBV-, можно пройти обследование.
• Гепатит С: если завершена противовирусная терапия и имеется устойчивый вирусологический ответ >6 месяцев, можно пройти обследование.
• Туберкулез: Квантиферон или кожный прик-тест положительный, но визуализация органов грудной клетки отрицательная.
• (рентгенография или КТ) и бессимптомны, можно пройти скрининг
• Примечание. Линия терапии состоит из ≥1 полного цикла применения одного препарата, схема состоит из
• комбинация нескольких препаратов или плановая последовательная терапия различными схемами3.
• Лечение считается новой линией терапии, если соблюдено любое из следующих трех условий:
• Начало новой линии лечения после отмены предыдущей линии: если схема лечения прекращается по какой-либо причине и начинается другая схема, ее следует рассматривать как новую линию терапии. Режим считается прекращенным, если прием всех препаратов в этом режиме был прекращен. Режим не считается отмененным, если были отменены некоторые, но не все, препараты группы.
• Незапланированное добавление или замена одного или нескольких препаратов в существующей схеме: незапланированное добавление нового препарата или переход на другой препарат или комбинацию препаратов по какой-либо причине считается новой линией терапии.
• Трансплантация стволовых клеток (ТСК): у пациентов, перенесших более 1 ТСК, за исключением запланированного тандемного ТСК с заранее определенным интервалом, например, 3 месяца, каждую ТСК (аутологичную или аллогенную) следует рассматривать как новую линию терапии, независимо от является ли используемый режим кондиционирования одинаковым или другим.

Критерий исключения:

• Активный плазмоклеточный лейкоз при скрининге (>5% плазматических клеток при стандартном дифференциале), макроглобулинемия Вальденстрема, синдром PEOMS (полинейропатия, органомегалия, эндокринопатия, моноклональный белок и изменения кожи), известное активное или предшествующее поражение ЦНС или проявляются менингеальные признаки (экстрадуральный череп или не исключено образование спинного мозга, вызывающее внешний масс-эффект) или клинически значимый амилоидоз.
• История аллогенной трансплантации гемопоэтических клеток (HCT) или другого продукта клеточной терапии в течение 60 дней.

• Неспособность переносить пероральные препараты, наличие плохо контролируемых заболеваний желудочно-кишечного тракта или дисфункции, которые могут повлиять на всасывание исследуемого препарата, включая, помимо прочего:

  • Диарея > 1 степени по шкале NCI CTCAE при отсутствии противодиарейных средств.
  • Известное желудочно-кишечное заболевание или желудочно-кишечная процедура, которые могут повлиять на пероральную абсорбцию или переносимость исследуемого препарата, включая затруднения при глотании.

• Следующие сердечные заболевания:

  • Застойная сердечная недостаточность III или IV стадии Нью-Йоркской кардиологической ассоциации (NYHA).
  • инфаркт миокарда или аортокоронарное шунтирование (АКШ) <6 месяцев до включения в исследование
  • Клинически значимая желудочковая аритмия или необъяснимые обмороки в анамнезе, которые не предположительно имеют вазовагальный характер или вызваны обезвоживанием.
  • Тяжелая неишемическая кардиомиопатия в анамнезе e. Нарушение сердечной функции (ФВЛЖ <45%) по данным эхокардиограммы или сканирования с несколькими воротами (MUGA).
• Инсульт или судороги в течение 6 месяцев после регистрации
• В группе риска развития Torsades de pointes (TdP): пациенты, у которых имеется выраженное исходное удлинение интервала QT/QTc (например, повторная демонстрация интервала QTc >470 мс) при использовании формулы коррекции QT Фредерисии или у которых в анамнезе имеется дополнительный риск. факторы, способствующие TdP (например, сердечная недостаточность, гипокалиемия, семейный анамнез синдрома удлиненного интервала QT), или те, кто в настоящее время принимает лекарства, удлиняющие интервал QT/QTc.
• В настоящее время принимаете или в течение 5 периодов полувыведения принимаете сильные индукторы и ингибиторы фермента цитохрома P450 (CYP) 2C8 и CYP3A4.
• Перенесли серьезную операцию в течение 14 дней до скрининга, чтобы обеспечить послеоперационное заживление хирургической раны и места(ов).
• Недавно (в течение 28 дней до скрининга) получили живую аттенуированную вакцину.
• Активная беременность или кормление грудью.
• Известное хроническое злоупотребление алкоголем или наркотиками.
• Отсутствие возможности подписать согласие и/или принять участие в исследовании.
• Любое другое состояние, которое, по мнению исследователя, делает пациента неподходящим кандидатом для клинического исследования и/или лечения исследуемыми агентами.
• Любое измененное психическое состояние или любое психиатрическое состояние, которое может помешать пониманию информированного согласия или ограничить соблюдение требований исследования.

• Предшествующие или сопутствующие злокачественные новообразования, за исключением следующих:

  • Адекватно пролеченный немеланомный рак кожи (базальноклеточный или плоскоклеточный рак кожи) ≥1 года.
  • Карцинома шейки матки in situ, адекватное лечение в течение ≥1 года
  • Адекватно пролеченный рак I или II стадии, от которого субъект в настоящее время находится в полной ремиссии ≥2 лет.
  • Любой другой рак, от которого у субъекта не было заболевания в течение ≥ 3 лет.
  • Мужчины или женщины детородного возраста, которые не согласны использовать 2 высокоэффективных метода контрацепции. Уровень неудач высокоэффективного метода контрацепции составляет менее 1% в год при последовательном и правильном использовании, и вы соглашаетесь продолжать использовать высокоэффективный метод контрацепции с момента подписания формы информированного согласия в течение 90 дней после приема последней дозы. изучаемый препарат. Для женщин примеры высокоэффективных контрацептивов включают А) методы, независимые от пользователя: 1. имплантируемая гормональная контрацепция, использующая только прогестерон 2. внутриматочная спираль/система высвобождения внутриматочных гормонов 3. вазэктомированный партнер Б) методы, зависящие от пользователя: 1. комбинированная эстрогеновая и протестантная гормональная контрацепция ( перорально, интравагинально или трансдермально) 2. Гормональная контрацепция, состоящая только из прогестерона (перорально или инъекционно). Для мужчин высокоэффективный барьерный метод контрацепции включает - презерватив со спермицидной пеной/гелем/пленкой/кремом/свечами с момента подписания МКФ и до 90 дней после приема последней дозы препарата. Половой акт с беременной женщиной должен предусматривать использование презерватива. Женщины и мужчины должны согласиться не сдавать яйцеклетки или сперму во время приема исследуемого препарата или в течение 90 дней после приема последней дозы препарата.
• Неконтролируемые, нелеченные или активные инфекции, включая, помимо прочего, ВИЧ, гепатит В, гепатит С, туберкулез.