ON 123300 (Narazaciclib) og deksametason hos pasienter med residiverende og/eller refraktært myelomatose

Inklusjonskriterier:

For å være kvalifisert til å delta i denne studien, må en person oppfylle alle følgende kriterier:

• Kunne gi et signert skriftlig informert samtykke: Frivillig skriftlig samtykke må gis før gjennomføring av en studierelatert prosedyre som ikke er en del av standard medisinsk behandling
• Mannlige eller kvinnelige pasienter ≥18 år
• Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) ytelsesstatus ≤ 2
• Symptomatisk MM har utviklet seg på ≥2 tidligere behandlingsserier - inkludert 1 proteasomhemmer (bortezomib, carfilzomib etc.), 1 immunmodulerende medikament (lenalidomid, pomalidomid, thalidomid etc.), og 1 CD38 rettet mot monoklonalt antistoff (daratumumab) er enten som monoterapi eller i kombinasjon. Refraktæritet (progresjon under terapi eller ≤60 dager etter seponering av terapi) til tidligere behandlingslinje er ikke nødvendig.
• Pasienter som har mottatt BCMA-målrettede immuneffektorterapier som CAR-T-celler og/eller bispesifikke antistoffer tidligere, kan bli registrert forutsatt at de er ≥60 dager ute av behandlingen.
• Forsøkspersoner må ikke være kandidater for behandlingsregimer som er kjent for å gi klinisk fordel for å være kvalifisert for denne studien.

• Forsøkspersonene må ha målbar sykdom definert av minst 1 av følgende 4 målinger:

  • Serum M-protein > 0,5 g/dL eller urin M-protein > 200 mg/24 timer
  • Lettkjede MM uten målbar sykdom i serum eller urin: Serumimmunoglobulinfri lettkjedeanalyse: involvert fri lettkjedenivå >10 mg/dL (> 100 mg/L) forutsatt at serumfri lettkjedeforhold er unormalt
  • For oligo/ikke-sekretorisk myelom, målbar ved standard avbildning (PET/CT eller MR) ± benmargsbiopsi hvis myelombiomarkører er usikre eller ikke-medvirkende
• Kan svelge og absorbere orale medisiner
• Alle tidligere terapier for kreft, inkludert strålebehandling, større kirurgiske inngrep og undersøkelsesterapier ble avbrutt i ≥ 14 dager før studiestart, og alle akutte effekter av tidligere terapi forsvant til baseline-alvorlighet eller grad ≤ 1 vanlige terminologikriterier for bivirkninger (CTCAE v5.0 ) unntatt alopecia eller tretthet.

• Tilstrekkelig organ- eller margfunksjon

  • CrCl (Cockcroft-Gault-ligning) ≥ 45 ml/min
  • ALT/AST ≤2 ganger øvre normalgrense
  • Total bilirubin ≤2 ganger øvre normalgrense (<3 x ULN for medfødte hyperbilirubinemitilstander som Gilbert syndrom)
  • Korrigert serumkalsium ≤12,5mg/dL eller fritt ionisert kalsium ≤6,5mg/dL
  • ANC ≥1 x 109/L (tidligere vekstfaktor tillatt, men må være uten støtte 7 dager før screeningtest)
  • Hemoglobin ≥8g/dL (uten blodoverføring i 7 dager før test, rekombinant erytropoietin tillatt)
  • Blodplater ≥50 x 109/L
• Ingen aktive infeksjoner (inkludert men ikke begrenset til HIV, Hepatitt B, Hepatitt C, tuberkulose) eller kroniske helsetilstander som kan forstyrre studien etter etterforskerens oppfatning.
• HIV: upåviselig HIV-virusmengde og CD4-tall >200 i >6 måneder ved kontinuerlig antiretroviral behandling kan screenes.
• Hepatitt B: Hvis HbcAb-positiv og HBV PCR-, kan screenes
• Hepatitt C: hvis fullført antiviral terapi og i vedvarende virologisk respons >6 måneder, kan screenes
• Tuberkulose: Quantiferon eller hudprik test positiv, men med negativ brystavbildning
• (CXR eller CT) og asymptomatisk, kan screenes
• Merk: En behandlingslinje består av ≥1 komplett syklus av et enkelt middel, et kur som består av en
• kombinasjon av flere legemidler, eller en planlagt sekvensiell behandling av ulike regimer3.
• En behandling betraktes som en ny behandlingslinje hvis en av følgende tre betingelser er oppfylt:
• Start av en ny behandlingslinje etter seponering av en tidligere behandlingslinje: Hvis behandlingsregimet av en eller annen grunn avbrytes, og et annet behandlingsregime startes, bør det betraktes som en ny behandlingslinje. En kur anses å ha blitt avbrutt dersom alle legemidlene i den gitte kuren er stoppet. Kurset anses ikke å ha blitt avbrutt dersom noen av regimets medikamenter, men ikke alle, har blitt seponert.
• Uplanlagt tillegg eller substitusjon av ett eller flere medikamenter i et eksisterende regime: Uplanlagt tillegg av et nytt medikament, eller bytte til et annet medikament, eller kombinasjon av medikamenter av en eller annen grunn, regnes som en ny behandlingslinje.
• Stamcelletransplantasjon (SCT): Hos pasienter som gjennomgår >1 SCT, unntatt i tilfelle av en planlagt tandem SCT med et forhåndsdefinert intervall som 3 måneder, bør hver SCT (autolog eller allogen, betraktes som en ny behandlingslinje, uavhengig av om kondisjoneringsregimet som brukes er det samme eller forskjellig.

Ekskluderingskriterier:

• Aktiv plasmacelleleukemi ved screening (>5 % plasmaceller ved standard differensial), Waldenstroms makroglobulinemi, PEOMS-syndrom (polynevropati, organomegali, endokrinopati, monoklonalt protein og hudforandringer), kjent aktiv eller tidligere CNS-involvering eller viser meningeale tegn (ekstradural hodeskalle eller spinal masse som forårsaker ytre masseeffekt er ikke utelukket) eller klinisk signifikant amyloidose.
• Anamnese med allogen hematopoietisk celletransplantasjon (HCT), eller annet cellulært terapiprodukt, innen 60 dager.

• Manglende evne til å tolerere oral medisinering, tilstedeværelse av dårlig kontrollert gastrointestinal sykdom eller dysfunksjon som kan påvirke studiemedikamentabsorpsjonen inkludert, men ikke begrenset til:

  • Diaré > Grad 1, basert på NCI CTCAE-graderingen, i fravær av antidiarémidler.
  • Kjent GI-sykdom eller GI-prosedyre som kan forstyrre oral absorpsjon eller toleranse av studiemedisin, inkludert svelgevansker.

• Følgende hjertesykdommer:

  • New York Heart Association (NYHA) stadium III eller IV kongestiv hjertesvikt
  • hjerteinfarkt eller koronar bypass graft (CABG) <6 måneder før innmelding
  • Anamnese med klinisk signifikant ventrikkelarytmi eller uforklarlig synkope som ikke antas å være vasovagal eller på grunn av dehydrering
  • Historie med alvorlig ikke-iskemisk kardiomyopati e. Nedsatt hjertefunksjon (LVEF <45 %) vurdert ved ekkokardiogram eller multi gated acquisition (MUGA) skanning.
• Hjerneslag eller anfall innen 6 måneder etter påmelding
• Er i faresonen for Torsades de pointes (TdP): Pasienter som har en markert baseline-forlengelse av QT/QTc-intervallet (f.eks. gjentatt demonstrasjon av et QTc-intervall >470 msek) ved bruk av Fredericias QT-korreksjonsformel, eller som har en historie med ytterligere risiko faktorer for TdP (f.eks. hjertesvikt, hypokalemi, familiehistorie med langt QT-syndrom), eller som for tiden tar medisiner som forlenger QT/QTc-intervallet.
• Tar for tiden eller innen 5 halveringstider etter å ta sterke induktorer og hemmere av cytokrom P450 enzym (CYP) 2C8 og CYP3A4.
• Har hatt en større operasjon innen 14 dager før screening for å muliggjøre postoperativ tilheling av operasjonssåret og stedet(e).
• Har mottatt nylige (innen 28 dager før screening) levende svekkede vaksiner.
• Aktiv graviditet eller ammende kvinner
• Kjent kronisk alkohol- eller narkotikamisbruk
• Manglende kapasitet til å signere samtykke og/eller delta i rettssaken
• Enhver annen tilstand som etterforskeren anser for å gjøre pasienten til en dårlig kandidat for klinisk utprøving og/eller behandling med undersøkelsesmidler.
• Enhver endret mental status eller psykiatrisk tilstand som ville forstyrre forståelsen av det informerte samtykket eller begrense etterlevelsen av studiekravene.

• Tidligere eller samtidig malignitet, bortsett fra følgende:

  • Tilstrekkelig behandlet ikke-melanom hudkreft (basalcelle- eller plateepitelhudkarsinom) ≥1 år
  • Cervical carcinoma in situ tilstrekkelig behandlet ≥1 år
  • Tilstrekkelig behandlet kreft i stadium I eller II som pasienten for øyeblikket er i fullstendig remisjon fra ≥2 år
  • Enhver annen kreftform som pasienten har vært sykdomsfri fra i ≥ 3 år
  • Fertile menn eller kvinner som ikke godtar å praktisere 2 svært effektive prevensjonsmetoder. Svært effektiv prevensjonsmetode har en feilrate på mindre enn 1 % per år når den brukes konsekvent og riktig, og godtar å forbli på en svært effektiv prevensjonsmetode fra tidspunktet for undertegning av informert samtykkeskjema til 90 dager etter siste dose av studere stoffet. For kvinner inkluderer eksempler på svært effektive prevensjonsmidler A) brukeruavhengige metoder: 1. hormonell prevensjon kun implanterbar progesteron 2. intrauterin enhet/intrauterint hormonfrigjøringssystem 3. vasektomisert partner B) brukeravhengige metoder: 1. kombinert østrogen- og protestorhormonell prevensjon ( oral intravaginal eller transdermal) 2. kun progesteron hormonprevensjon (oral eller injiserbar). For menn inkluderer svært effektive barriereprevensjonsmetode - kondom med sæddrepende skum/gel/film/krem/stikkpille fra tidspunktet for signering av ICF til 90 dager etter siste behandlingsdose. Samleie med en gravid kvinne må innebære bruk av kondom. Kvinner og menn må samtykke i å ikke donere egg eller sæd mens de er på studiemedikamentet eller inntil 90 dager etter siste dose med legemidlet.
• Ukontrollerte, ubehandlede eller aktive infeksjoner, inkludert men ikke begrenset til HIV, Hepatitt B, Hepatitt C, tuberkulose.