IV 根治的乳房切除術を受けるがん患者の術後鎮痛のためのデクスメデトミジンと経口ガバペンチン、およびそれらの組み合わせ

導入：

乳がんは女性の間で最も一般的な悪性腫瘍であり、毎年約 210 万人の女性が罹患しています。 女性のがん関連死亡率としては最も多く、全がん死亡率の約15％を占める。 それに加えて、エジプトでは乳がんが女性の間で最も一般的な悪性腫瘍であり、毎年 18,660 人の患者が発生しており、国際的な罹患率に続いています。 修正型根治的乳房切除術 (MRM) は、乳がんの主要な外科治療の 1 つです。 したがって、全乳房手術症例の 31% を占めます。² MRM の一般的な麻酔方法は、局所ブロックありまたはなしの全身麻酔です。

乳房手術患者の約 40 ～ 60% 近くが重度の急性術後疼痛を発症します。⁴ オピオイドは、術後の鎮痛に現在最適な標準薬ですが、大量のオピオイドに曝露すると、長時間の鎮静、呼吸抑制、吐き気、嘔吐などの複数の副作用が発生します。 さらに、オピオイドの使用は、細胞周期の進行に加えて、腫瘍の血管新生、細胞遊走、転移の増加により細胞性免疫を阻害します。 したがって、特にオピオイド耐性や依存症を発症しやすい乳がん患者では、適切かつ効果的な鎮痛を損なうことなく、オピオイド以外の計画が推奨されます。 そのため、術後の鎮痛の質を高め、高用量の全身投与の必要性を減らすために、異なる作用機序を持つ異なる薬剤を組み合わせて補助療法や集学的鎮痛などのさまざまな技術を使用することで、これらの患者にとって安全な鎮痛技術を見つけることが必要になった。オピオイドとそれに関連する副次的依存症。⁷'⁸

クロニジンやデクスメデトミジンなどのα-2 アゴニストが周術期に使用されています。 デクスメデトミジンは、2 つの特性においてクロニジンとは異なります。 α-2 受容体に対する親和性が高く (クロニジンの 8 倍)、滴定が容易です。⁹ また、デクスメデトミジンは選択性の高い α-2 アドレナリン受容体作動薬であり、呼吸抑制を引き起こすことなく鎮静、鎮痛、麻酔薬節約の特性を備えています¹⁰。 デクスメデトミジンは、喉頭鏡検査や挿管などの周術期ストレスに対する交感神経ストレス反応を弱める交感神経遮断作用があるため、優れた麻酔前投薬となります。¹¹ デクスメデトミジンによってもたらされる鎮痛効果は、主に脊髄内のα-2a での相互作用によって媒介され、そこで薬物活性が侵害受容シグナル伝達を弱めます。 また、デクスメデトミジンを単独で投与すると痛みを軽減することが証明されていますが、オピオイドと組み合わせると相乗効果または相加効果があります¹²。

術後疼痛管理に有望なもう 1 つの薬剤はガバペンチンです。 電位依存性カルシウム チャネルの α-2 δ サブユニットに結合し、グルタミン酸、サブスタンス P、ノルアドレナリンなどの侵害受容性神経伝達物質の放出を防ぎます¹3。 ガバペンチンは、神経因性疼痛および慢性疼痛症候群の患者に対する鎮痛剤としての有効性に加えて、手術前に投与すると効果的な術後鎮痛効果も提供することが証拠によって示唆されています。 したがって、静注デクスメデトミジンと経口ガバペンチンの併用は、その鎮痛効果により、術後鎮痛剤の消費を軽減し、修正型根治的乳房切除術後に長期間の術後鎮痛を提供する上でより効果的であると考えられます。

研究者の知る限り、修正的根治的乳房切除術を受けた患者の術中および術後のオピオイド総消費量に対する、周術期のデクスメデトミジン静注、術前経口ガバペンチン、およびそれらの組み合わせの効果を比較することはこれまで調査されていなかった。

作業の目的:

この研究は、修正型根治的乳房切除術を受ける患者における周術期のデクスメデトミジン IV 注入、術前経口ガバペンチン、およびそれらの併用の鎮痛効果を、最初の救済鎮痛の時間、術後のモルヒネ摂取、および起こり得る合併症に関して比較することを目的とした比較研究です。

目的:

修正的根治的乳房切除術における急性術後疼痛の制御におけるデクスメデトミジン、術前経口ガバペンチン、およびそれらの組み合わせの周術期 IV 注入の鎮痛効果を以下に関して評価する。

• 術後最初の 24 時間内の最初の救出鎮痛の時間。
• 術中のフェンタニル摂取。
• 術後のモルヒネ摂取。
• 術後のVASスコア。
• 研究薬の術中および術後の合併症。

仮説：

術前の経口ガバペンチンと術中のデクスメデトミジン静注の併用は、初回救出鎮痛時間を遅らせ、オピオイドの総消費量を減らし、術後VASスコアを改善するという形で、いずれかの薬剤単独よりも高い鎮痛効果をもたらす可能性があると我々は推測している。

倫理的配慮：

この研究は、カイロ大学カスル・アライニー病院の麻酔科、外科ICU、疼痛管理科の研究委員会、およびカイロ大学医学部の倫理委員会の承認後に実施されます。 研究に参加するすべての患者からインフォームドコンセントが得られます。

方法論:

患者は、病状、臨床検査、および上記のすべての包含基準および除外基準を満たしているかどうかを評価するために、手術の前日に術前訪問で評価されます。 患者には、ビジュアル アナログ スケール (VAS) スコア評価 (0 = 「痛みなし」、10 = 「考えられる最悪の痛み」) を使用して痛みを報告する方法が指導されます。 研究のすべてのグループには、術前 30 分に 0.02 mg/kg のミダゾラムが静脈内投与されます。 心拍数 (HR)、平均動脈血圧 (MBP) は、麻酔導入前 (ベースライン値)、外科的切開の直前、および術中 15 分間隔でモニタリングされます。 また、患者は、コンピューターで生成された乱数を使用して、それぞれ 30 人の患者からなる 3 つの同等の比較可能なグループにランダムに割り当てられます。

D グループ: 患者は手術の 1 時間前に 2 つの経口プラセボ カプセル (デンプン カプセル) を受け取り、その後生理食塩水を使用して 50 ml に調製された負荷用量のデクスメデトミジン 1 μg/kg を麻酔導入直前に 10 分間かけて静脈内投与されます。一方、患者のバイタルサインをモニタリングした後、生理食塩水で希釈したデクスメデトミジンを0.5μg/kg/時間の用量で静脈内注入する。まず、同じシリンジポンプを介して10ml/時間の速度で麻酔を導入し、皮膚を閉鎖するまで行う。

G グループ：患者は、手術の 1 時間前に経口ガバペンチン (300 mg) カプセル 2 錠、合計 600 mg のガバペンチン (ニューロンチン、ファイザー、エジプト、カイロ) を投与され、その後、経口ガバペンチン (300 mg) カプセル 2 錠を手術の 1 時間前に静脈内投与されます。患者のバイタルサインを監視しながら10分間かけて麻酔を行い、続いて術中に通常の生理食塩水の静脈内注入を開始し、皮膚を閉じるまで同一のシリンジポンプを介して10ml/時間の速度で麻酔を導入します。

DG グループ：患者は手術の 1 時間前にガバペンチン (300 mg) カプセル 2 錠、合計 600 mg のガバペンチンを投与され、その後生理食塩水を使用して 50 ml に調製された負荷用量のデクスメデトミジン 1 μg/kg が手術直前に静脈内投与されます。患者のバイタルサインを監視しながら10分間かけて麻酔を導入し、続いて生理食塩水で希釈したデクスメデトミジンを0.5μg/kg/時間の用量で静脈内注入する。まず、同一のシリンジポンプを介して10ml/時間の速度で皮膚に到達するまで麻酔導入を開始する。閉鎖。

デクスメデトミジンまたは生理食塩水の注入負荷は、患者のバイタルサインを監視しながら麻酔導入の 10 分前に開始され、メンテナンスは麻酔導入とともに開始され、手術終了時の皮膚閉鎖まで継続されました。

この研究は二重盲検研究であるため、参加者も実験者も誰が特定の治療を受けているのか知りません。 薬剤は研究ではそれ以上の役割を持たない麻酔科医によって調製され、投与されるIV薬剤の用量は患者の体重に応じて計算され、それぞれ次のラベルが貼られた2本の注射器として供給されます。 50 ml の生理食塩水、または生理食塩水を使用して 50 ml とした負荷用量のデクスメデトミジンが含まれており、どちらも患者のバイタルサインを監視しながら麻酔導入の直前に 10 分間かけて静脈内投与されます。維持用量のデクスメデトミジンを生理食塩水で希釈し、両方を10 ml/時間の速度で麻酔導入しながら静脈内投与し、皮膚が閉鎖するまで継続します。 研究で使用されるすべてのシリンジ ポンプは同一です。 これに加えて、プラセボ カプセル (デンプン カプセル) とガバペンチン カプセル (ニューロンチン 300mg) は両方とも、黄色の色とカプセルの形状をした同一の外観のカプセルです。 また、手術チーム、患者、麻酔科医、術中および術後の記録データの収集を担当する研究者は、グループの割り当てについて知りませんでした。

3. 麻酔管理:

研究に参加する患者は手術前に少なくとも6時間絶食し、Datex-Ohmeda S5麻酔モニターを使用して心電図検査、非観血的血圧、末梢酸素飽和度、呼気終末二酸化炭素を継続的にモニタリングする。 、モデル番号: USE1913A - 外科手術全体。 静脈（IV）アクセスは、IV 輸液管理用の 20 ゲージ（G）カニューレと治験薬の注入用の別の IV アクセスを使用して確保されます。

すべての研究グループにおける全身麻酔の導入は、フェンタニル IV 2 μcg/kg およびプロポフォール IV 2 mg/kg のレジメンを使用して実行されます。 気管挿管は、0.5 mg/kg IV のアトラクリウムを使用して容易になります。 麻酔は、酸素富化空気中のセボフルラン吸入により維持され（FiO 2 = 0.5）、追加用量のアトラクリウム（0.1 mg/kg ）が神経刺激装置によって必要に応じてIV投与されます。 すべての患者は、呼気終末二酸化炭素を 30 ～ 35 mmHg の範囲内に保つことを目的として機械換気を受けます。 すべての患者は、1 g の IV パラセタモールを投与されます。 術中フェンタニルの総摂取量は、すべての研究グループで記録されます。 すべての治験薬は吸入麻酔との相乗効果があるため、麻酔深度のモニタリングにはバイスペクトル指数（BIS）が使用され、BIS の目標値は 40 ～ 60 となります。

酢酸リンゲルは、水分不足、維持、損失を補うために注入されます。 低血圧は、MBPが60mmHg未満、またはベースラインから70%未満として定義されます。 低血圧のエピソードは、平均血圧を 70 mmHg 以上に維持するために、酢酸リンゲルのボーラス投与および/または増分用量の 5 mg エフェドリンで治療されます。 平均血圧または心拍数がベースライン値の 20% を超えて上昇した場合、フェンタニル 0.5μg/kg の追加ボーラス投与が行われます。

手術の最後に、ネオスチグミン (0.05 mg/kg) とアトロピン (0.02 mg/kg) を使用して残存する神経筋遮断を解除し、気道反射が完全に回復した後に抜管が行われます。 患者は麻酔後ケアユニットに移送され、修正された Aldrete 退院スケールに従って、患者が Aldrete スコア 9/10 に達したときに病棟に移されます。¹⁶ MBP、心拍数、VAS 疼痛スコアは、麻酔後治療室に到着した直後と術後 2、6、12、18、24 時間後に記録されます。 すべての患者には術後、退院するまでパラセタモールが 8 時間ごとに 1 g 静注されます。 疼痛スコアが 3 以上の場合、1 日あたりの最大許容投与量が 0.5 mg/kg/24 時間である場合、レスキュー鎮痛は IV モルヒネ 3 mg ボーラス投与の形で提供されます。 最初の救命鎮痛の時間と術後最初の 24 時間以内に投与されたモルヒネの総量を 3 つのグループで記録します。

吐き気、嘔吐、鎮静、幻覚、呼吸抑制（呼吸数<10/分）などの副作用 モルヒネの副作用としての術後悪心嘔吐 (PONV) は、PACU 到着時と術後 2、6、12、18、24 時間の時点で 4 段階の言語スケール¹⁷ で記録されます: (なし = 吐き気なし、軽度 = 吐き気しかし嘔吐はなく、中等度 = 嘔吐が 1 回あり、重度 = 嘔吐が 1 回以上あります)。 中等度または重度の術後悪心および嘔吐のある患者には、0.1 mg/kg のオンダンセトロン IV が投与されます。

鎮静は、術後 2、6、12、18、および 24 時間の回復室で、痛みの VAS の評価と同時に評価され、ラムゼー スコアでスコア付けされます¹⁸ : (1 = 不安または落ち着きのなさ、またはその両方、2 = 協力的) 、方向性があり、穏やか; 3 = コマンドに反応する; 4 = 刺激に対して活発に反応する; 5 = 刺激に対して鈍い反応、および 6 = 刺激に対して無反応） 過度に高い Ramsay 5 または 6 による鎮静レベル、適切な鎮静レベルが必要Ramsay 2 ～ 4 での観察と、Ramsay 1 での鎮静レベルが不十分または不十分です。

統計的手法:

サンプルサイズの調整:

この研究の目的は、修正型根治的乳房切除術を受ける患者におけるデクスメデトミジンの周術期 IV 注入と術前経口ガバペンチンの鎮痛効果を比較することです。 以前の研究 (Grover et al., 2009)¹⁹ による最初の救出鎮痛の平均継続時間は 90 ± 61.1 分であり、(Alzeftawy & Elsheikh 2015)²⁰ によるデクスメデトミジン注入の平均持続時間は 125 ± 25.7 分であったと報告しています。 検出力80%と有意水準5%を使用。各グループに 30 人の患者が必要です。 サンプルサイズは、G*Power プログラム¹ (ドイツ、デュッセルドルフのデュッセルドルフ大学) を使用して計算されます。

統計分析：

データは、IBM SPSS Advanced Statistics (Statistical Package for Social Sciences) バージョン 24 (SPSS Inc.、シカゴ、イリノイ州) を使用して分析されます。 数値データは、平均値と標準偏差、または中央値と範囲として記述されます。 Kolmogrov-Smirnov 検定と Shapiro-Wilk 検定を使用して、データの正規性が調査されます。 正規分布する数値変数の 3 つのグループ間の比較は ANOVA を使用して行われ、非正規分布の数値変数の比較はクラスカル ウォリス検定によって行われます。 0.05 以下の p 値は統計的に有意であるとみなされます。 すべての検定は両側検定になります。

カテゴリデータは数値とパーセンテージとして記述され、比較は必要に応じてカイ二乗検定またはフィッシャー直接確率によって行われます。