Внутривенное введение дексмедетомидина в сравнении с пероральным габапентином и их комбинации для послеоперационной анальгезии у онкологических больных, перенесших модифицированную радикальную мастэктомию

Введение:

Рак молочной железы является наиболее распространенной злокачественной опухолью среди женщин, ежегодно заболевая около 2,1 миллиона женщин. Это самая большая смертность от рака среди женщин, составляющая примерно 15% всей смертности от рака. В дополнение к этому, Египет следует за международной заболеваемостью, где рак молочной железы является наиболее распространенным злокачественным заболеванием среди женщин: ежегодно у него 18 660 пациентов¹. Модифицированная радикальная мастэктомия (МРМ) — один из основных хирургических методов лечения рака молочной железы. Соответственно, на него приходится 31% всех случаев операций на груди.² Распространенным методом анестезии при МРМ является общая анестезия с регионарными блокадами или без них.³

Почти у 40-60% пациентов, перенесших операцию на груди, развивается сильная острая послеоперационная боль.⁴ Опиоиды в настоящее время являются лучшими стандартными препаратами для облегчения послеоперационной боли, однако воздействие больших доз опиоидов приводит к множеству побочных эффектов, таких как длительный седативный эффект, угнетение дыхания, тошнота и рвота.⁵ Более того, использование опиоидов ингибирует клеточный иммунитет с усилением опухолевого ангиогенеза, миграции клеток и метастазирования в дополнение к прогрессированию клеточного цикла. Поэтому рекомендуется использовать другие планы, кроме опиоидов, без потери надлежащей и эффективной анальгезии, особенно у пациентов с раком молочной железы, которые более чувствительны к развитию толерантности к опиоидам и зависимости.⁶ Таким образом, возникла необходимость найти безопасные методы обезболивания для этих пациентов, используя различные методы, такие как адъювантная терапия или мультимодальная аналгезия, путем комбинирования различных препаратов с разными механизмами действия, чтобы повысить качество послеоперационной аналгезии и уменьшить потребность в высоких дозах системного обезболивания. опиоиды и связанная с ними побочная зависимость.⁷'⁸

В периоперационном периоде использовались агонисты альфа-2, включая клонидин и дексмедетомидин. Дексмедетомидин отличается от клонидина двумя свойствами. Он имеет большее сродство к рецептору альфа-2 (в 8 раз больше, чем у клонидина), и его легче титровать.⁹ Кроме того, дексмедетомидин является высокоселективным агонистом альфа-2-адренергических рецепторов, обладающим седативными, анальгетическими и анестезирующими свойствами, не вызывая угнетения дыхания.¹⁰ Дексмедетомидин может быть хорошим средством для премедикации перед анестезией из-за его симпатолитического эффекта, позволяющего ослабить симпатическую стрессовую реакцию на периоперационные стрессы, такие как ларингоскопия и интубация.¹¹ Анальгетический эффект, обеспечиваемый дексмедетомидином, опосредован главным образом взаимодействием альфа-2а в спинном мозге, где активность препарата ослабляет передачу ноцицептивного сигнала. И хотя документально подтверждено, что дексмедетомидин, принимаемый отдельно, уменьшает боль, в сочетании с опиоидами он оказывает синергический или аддитивный эффект.¹²

Еще одним многообещающим препаратом для купирования послеоперационной боли является габапентин. Он связывается с субъединицей α-2 δ потенциалзависимых кальциевых каналов и предотвращает высвобождение ноцицептивных нейротрансмиттеров, таких как глутамат, вещество P и норадреналин.¹³ Имеющиеся данные свидетельствуют о том, что, помимо своей эффективности в качестве анальгетика для пациентов с нейропатической болью и хроническими болевыми синдромами, габапентин также обеспечивает эффективную послеоперационную аналгезию, если его вводить перед операцией.¹⁴'¹⁵ Таким образом, комбинация внутривенного введения дексмедетомидина и перорального габапентина из-за их анальгетического действия будет более эффективной для снижения послеоперационного потребления анальгетиков и обеспечения продолжительной послеоперационной анальгезии после модифицированной радикальной мастэктомии.

Насколько известно исследователям, сравнение влияния периоперационной внутривенной инфузии дексмедетомидина, предоперационного перорального габапентина и их комбинации на общее потребление интраоперационных и послеоперационных опиоидов у пациенток, перенесших модифицированную радикальную мастэктомию, ранее не исследовалось.

Цель работы:

Данная работа представляет собой сравнительное исследование, целью которого является сравнение анальгетических эффектов периоперационной внутривенной инфузии дексмедетомидина, предоперационного перорального габапентина и их комбинации у пациентов, перенесших операцию модифицированной радикальной мастэктомии, относительно времени первой спасательной аналгезии, послеоперационного потребления морфина и возможных осложнений.

Цели:

Оценить анальгетические результаты периоперационной внутривенной инфузии дексмедетомидина, предоперационного перорального габапентина и их комбинации в купировании острой послеоперационной боли при модифицированной радикальной мастэктомии в отношении:

• Время первой спасательной анальгезии в течение первых 24 часов после операции.
• Интраоперационное потребление фентанила.
• Потребление морфина после операции.
• Послеоперационные оценки по ВАШ.
• Интра и послеоперационные осложнения исследуемых препаратов.

Гипотеза:

Мы предполагаем, что комбинация предоперационного перорального габапентина и интраоперационной внутривенной инфузии дексмедетомидина может обеспечить больший анальгезирующий эффект, чем каждый из препаратов по отдельности, в форме отсрочки времени первой спасительной аналгезии, снижения общего количества потребляемых опиоидов и улучшения послеоперационной оценки по ВАШ.

Этические соображения:

Это исследование будет проведено после одобрения исследовательского комитета отделения анестезии, хирургического отделения интенсивной терапии и обезболивания больницы Каср Алайни Каирского университета и этического комитета медицинского факультета Каирского университета. У всех пациентов, включенных в исследование, будет получено информированное согласие.

Методология:

Пациенты будут обследованы за день до операции во время предоперационного визита для оценки их медицинского статуса, лабораторных исследований и соответствия всем вышеуказанным критериям включения и исключения. Пациентов проинструктируют, как сообщать о боли, используя оценку визуальной аналоговой шкалы (ВАШ), в которой 0 = «нет боли» и 10 = «самая сильная боль». Всем группам исследования будет проведена премедикация внутривенным введением мидазолама в дозе 0,02 мг/кг за 30 минут до операции. Частота сердечных сокращений (ЧСС), среднее артериальное давление (САД) будут контролироваться перед индукцией анестезии (исходные значения), непосредственно перед хирургическим разрезом и с интервалом в 15 минут во время операции. Также пациенты будут случайным образом распределены на три равные сопоставимые группы, по 30 пациентов в каждой, с использованием случайных чисел, сгенерированных компьютером.

Группа D: Пациенты получат две пероральные капсулы плацебо (крахмальные капсулы) за 1 час до операции, а затем получат ударную дозу дексмедетомидина 1 мкг/кг, приготовленную до 50 мл с использованием физиологического раствора и вводимую внутривенно непосредственно перед индукцией анестезии в течение 10 минут. при мониторинге жизненно важных функций пациента с последующей внутривенной инфузией дексмедетомидина, разведенного физиологическим раствором, в дозе 0,5 мкг/кг/час, начинают с индукции анестезии со скоростью 10 мл/час через идентичный шприцевой насос до закрытия кожи.

Группа G: пациенты получат две пероральные капсулы габапентина (300 мг) с общей дозой 600 мг габапентина (Neurontin; Pfizer, Каир, Египет) за 1 час до операции, а затем получат внутривенно 50 мл физиологического раствора непосредственно перед индукцией анестезия в течение 10 минут при мониторинге жизненно важных функций пациента с последующим внутривенным введением физиологического раствора во время операции начинается с индукции анестезии со скоростью 10 мл/час через идентичный шприцевой насос до закрытия кожи.

Группа DG: пациенты получат две капсулы габапентина (300 мг) с общей дозой 600 мг габапентина за 1 час до операции, а затем получат ударную дозу дексмедетомидина 1 мкг/кг, приготовленную до 50 мл с использованием физиологического раствора и вводимую внутривенно непосредственно перед операцией. индукция анестезии в течение 10 минут при мониторинге жизненно важных функций пациента с последующей внутривенной инфузией дексмедетомидина, разведенного физиологическим раствором, в дозе 0,5 мкг/кг/час, начинается с индукции анестезии со скоростью 10 мл/час через идентичный шприцевой насос до кожи. закрытие.

Инфузию дексмедетомидина или физиологического раствора начинали за 10 минут до индукции анестезии при мониторинге жизненно важных функций пациента, а поддерживающую терапию начинали с индукции анестезии и продолжали до закрытия кожи в конце операции.

Это исследование является двойным слепым, поэтому ни участники, ни экспериментаторы не будут знать, кто получает конкретное лечение. Препараты будет готовить анестезиолог, который больше не участвует в исследовании, дозы вводимых внутривенно препаратов будут рассчитываться в соответствии с массой тела пациента, и они будут поставляться в двух шприцах, маркированных соответственно как: (загрузочные) шприцы, которые будут содержат 50 мл физиологического раствора или ударную дозу дексмедетомидина, доведенную до 50 мл с использованием физиологического раствора, и оба препарата будут вводиться внутривенно в течение 10 минут непосредственно перед индукцией анестезии, при этом контролируются жизненные показатели пациента и используются (поддерживающие) шприцы, содержащие физиологический раствор или поддерживающая доза дексмедетомидина, разведенная в физиологическом растворе, и оба препарата будут вводиться внутривенно с индукцией анестезии со скоростью 10 мл/час и продолжаться до закрытия кожи. Все шприцы-насосы, которые будут использоваться в исследовании, будут идентичными. В дополнение к этому, как капсулы плацебо (крахмальные капсулы), так и капсулы габапентина (нейронтин 300 мг) будут идентичными на вид капсулами желтого цвета и формы. Также о распределении групп не знали хирургическая бригада, пациенты, анестезиологи и исследователи, ответственные за сбор интраоперационных и послеоперационных записей.

3. Управление анестезией:

Пациенты, включенные в исследование, будут голодать в течение как минимум шести часов перед операцией и будут постоянно контролироваться с помощью электрокардиографии, неинвазивного артериального давления, периферического насыщения кислородом и углекислого газа в конце выдоха - с помощью анестезиологического монитора Datex-Ohmeda S5. , номер модели: USE1913A — на протяжении всей хирургической процедуры. Внутривенный (ВВ) доступ будет обеспечен с использованием канюли калибра 20 (G) для внутривенного введения жидкости и еще одного внутривенного доступа для инфузии исследуемых препаратов.

Индукция общей анестезии во всех исследовательских группах будет проводиться с использованием режима внутривенного введения фентанила 2 мкг/кг и пропофола внутривенно 2 мг/кг. Интубацию трахеи можно облегчить при внутривенном введении атракурия в дозе 0,5 мг/кг. Анестезию будут поддерживать с помощью ингаляции севофлурана в воздухе, обогащенном кислородом (FiO2=0,5), а дополнительные дозы атракурия (0,1 мг/кг) будут вводить внутривенно по мере необходимости под контролем нервного стимулятора. Всем пациентам будет проведена механическая вентиляция легких, чтобы поддерживать уровень углекислого газа в конце выдоха в пределах 30–35 мм рт. ст. Все пациенты получат 1 г парацетамола внутривенно. Общее интраоперационное потребление фентанила будет зарегистрировано во всех исследовательских группах. Биспектральный индекс (BIS) будет использоваться для мониторинга глубины анестезии с целевыми значениями BIS от 40 до 60, поскольку все исследуемые препараты обладают синергическим эффектом с ингаляционной анестезией.

Ацетат Рингера будет вводиться для восполнения любого дефицита, поддержания и потерь жидкости. Гипотония будет определяться как АД менее 60 мм рт.ст. или менее 70% от исходного уровня. эпизоды гипотонии будут лечиться болюсами ацетата Рингера и/или 5 мг эфедрина в возрастающих дозах для поддержания среднего артериального давления выше 70 мм рт. ст. Дополнительные болюсные дозы фентанила 0,5 мкг/кг будут назначены, если среднее артериальное давление или частота сердечных сокращений поднимутся выше 20% от исходных значений.

В конце операции остаточную нервно-мышечную блокаду устраняют с помощью неостигмина (0,05 мг/кг) и атропина (0,02 мг/кг), а экстубацию проводят после полного восстановления рефлексов дыхательных путей. Пациенты будут переведены в отделение постанестезиологического ухода, затем в соответствии с модифицированной шкалой выписки Aldrete пациентов переведут в палату, когда пациент достигнет оценки Aldrete 9/10.¹⁶ MBP, частота сердечных сокращений и оценка боли по ВАШ будут отмечаться сразу по прибытии в отделение послеанестезиологического ухода и через 2, 6, 12, 18 и 24 часа после операции. Всем пациентам после операции будет назначаться парацетамол по 1 г внутривенно каждые 8 ​​часов до выписки. Спасательная анальгезия будет предоставлена ​​в виде внутривенного болюса морфина по 3 мг, если показатель боли >3 с максимально допустимой суточной дозой 0,5 мг/кг/24 часа. Время первой спасательной анальгезии и общее количество морфия, введенного в первые 24 часа после операции, будут записаны в трех группах.

Побочные эффекты, такие как тошнота, рвота, седативный эффект, галлюцинации, угнетение дыхания (частота дыхания <10/мин), Послеоперационная тошнота и рвота (ПОТР) как побочные эффекты морфина будут регистрироваться по прибытии в отделение интенсивной терапии и через 2, 6, 12, 18 и 24 часа после операции по четырехбалльной вербальной шкале¹⁷ : (нет = нет тошноты, легкая = тошнота но рвоты нет, умеренная = один приступ рвоты, сильная = рвота > одного приступа). Пациентам с умеренной или тяжелой послеоперационной тошнотой и рвотой будет назначен ондансетрон в дозе 0,1 мг/кг внутривенно.

Седация будет оцениваться и оцениваться одновременно с оценкой боли по ВАШ через 2, 6, 12, 18 и 24 часа после операции и в послеоперационной палате по шкале Рамзи¹⁸ : (1 = тревога или беспокойство, или и то, и другое; 2 = сотрудничество ориентирован и спокоен; 3 = реакция на команды; 4 = быстрая реакция на раздражитель; 5 = вялая реакция на раздражитель и 6 = отсутствие реакции на раздражитель) чрезмерно высокий уровень седации по шкале Рамсея 5 или 6, необходим адекватный уровень седации наблюдение с Ramsay 2–4 и неадекватный или недостаточный уровень седации с Ramsay 1.

Статистические методы:

Обоснование размера выборки:

Целью данного исследования является сравнение обезболивающих эффектов периоперационной внутривенной инфузии дексмедетомидина и предоперационного перорального габапентина у пациентов, перенесших модифицированную радикальную мастэктомию. На основании предыдущей работы (Grover et al., 2009)¹⁹, которая сообщила, что средняя продолжительность первой спасательной анальгезии составила 90±61,1 минуты, и (Alzeftawy & Elsheikh, 2015)²⁰, которая сообщила о 125 ± 25,7 минут для инфузии дексмедетомидина. Использование мощности 80% и уровня значимости 5%; В каждой группе потребуется по 30 пациентов. Размер выборки рассчитывается с использованием программы G*Power²¹ (Университет Дюссельдорфа, Дюссельдорф, Германия).

Статистический анализ:

Данные будут проанализированы с использованием расширенной статистики IBM SPSS (Статистический пакет для социальных наук), версия 24 (SPSS Inc., Чикаго, Иллинойс). Числовые данные будут описаны как среднее и стандартное отклонение или медиана и диапазон. Данные будут проверяться на предмет нормальности с использованием теста Колмогорова-Смирнова и теста Шапиро-Уилка. Сравнение между тремя группами для числовых переменных с нормальным распределением будет проводиться с использованием дисперсионного анализа, а для числовых переменных с ненормальным распределением — с помощью теста Крускала-Уоллиса. Значение p меньше или равное 0,05 будет считаться статистически значимым. Все тесты будут двусторонними.

Категориальные данные будут описаны в виде чисел и процентов, а сравнения будут проводиться с помощью критерия хи-квадрат или с точностью Фишера, в зависимости от обстоятельств.