Dexmedetomidina IV vs gabapentina oral e sua combinação para analgesia pós-operatória em pacientes com câncer submetidas a mastectomia radical modificada

Introdução:

O câncer de mama é o tumor maligno mais comum entre as mulheres, com uma incidência de cerca de 2,1 milhões de mulheres todos os anos. É a maior mortalidade relacionada ao câncer entre as mulheres, aproximadamente 15% de toda a mortalidade por câncer. Além disso, o Egito segue a incidência internacional, sendo o câncer de mama a doença maligna mais comum entre as mulheres, com 18.660 pacientes a cada ano.¹ A Mastectomia Radical Modificada (MRM) é um dos principais tratamentos cirúrgicos do câncer de mama. Dessa forma, é responsável por 31% de todos os casos de cirurgia de mama.² A modalidade comum de anestesia para MRM é a anestesia geral com ou sem bloqueios regionais.³

Quase cerca de 40-60% dos pacientes de cirurgia de mama desenvolvem dor aguda intensa no pós-operatório.⁴ Os opioides são atualmente os melhores medicamentos padrão para o alívio da dor pós-operatória; no entanto, a exposição a grandes doses de opioides leva a vários efeitos colaterais, como sedação prolongada, depressão respiratória, náusea e vômito.⁵ Além disso, o uso de opioides inibe a imunidade mediada por células com aumento da angiogênese tumoral, migração celular e metástase, além da progressão do ciclo celular. Portanto, outros planos além dos opioides são recomendados sem perder a analgesia adequada e eficaz, especialmente em pacientes com câncer de mama que são mais sensíveis a desenvolver tolerância e dependência aos opioides.⁶ Assim, tornou-se necessário encontrar técnicas analgésicas seguras para esses pacientes, utilizando diferentes técnicas como terapias adjuvantes ou analgesia multimodal, combinando diferentes medicamentos com diferentes mecanismos de ação para aumentar a qualidade da analgesia pós-operatória e diminuir a necessidade de altas doses de medicamentos sistêmicos. opioides e seu vício relacionado.⁷'⁸

Agonistas alfa-2, incluindo clonidina e dexmedetomidina, têm sido usados ​​no perioperatório. A dexmedetomidina é diferente da clonidina em duas propriedades. Tem mais afinidade pelo receptor alfa-2 (8 vezes maior que a clonidina) e é mais fácil de titular.⁹ Além disso, a dexmedetomidina é um agonista do receptor alfa-2 adrenérgico altamente seletivo que possui propriedades sedativas, analgésicas e poupadoras de anestésicos, sem causar qualquer depressão respiratória.¹⁰ A dexmedetomidina pode ser uma boa pré-medicação anestésica devido ao seu efeito simpatolítico para atenuar a resposta do estresse simpático aos estresses perioperatórios, como laringoscopia e intubação.¹¹ O efeito analgésico proporcionado pela dexmedetomidina é mediado principalmente pela interação em alfa-2a na medula espinhal, onde a atividade da droga atenua a transdução do sinal nociceptivo. E embora tenha sido documentado que a dexmedetomidina, quando administrada isoladamente, reduz a dor, ela tem um efeito sinérgico ou aditivo quando combinada com opioides.¹²

Outro medicamento promissor para o tratamento da dor pós-operatória é a gabapentina. Ele se liga à subunidade α-2 δ dos canais de cálcio dependentes de voltagem e evita a liberação de neurotransmissores nociceptivos como glutamato, substância P e noradrenalina.¹³ As evidências sugerem que, além de sua eficácia como analgésico para pacientes com dor neuropática e síndromes de dor crônica, a gabapentina também proporciona analgesia pós-operatória eficaz quando administrada antes de uma operação.¹⁴'¹⁵ Portanto, a combinação de dexmedetomidina IV e gabapentina oral devido aos seus efeitos analgésicos seria mais eficaz na redução do consumo de analgésicos pós-operatórios e no fornecimento de analgesia pós-operatória prolongada após uma mastectomia radical modificada.

Até onde sabemos, a comparação do efeito da infusão intravenosa perioperatória de dexmedetomidina, gabapentina oral pré-operatória e sua combinação no consumo total de opioides intra e pós-operatórios em pacientes submetidas à mastectomia radical modificada não foi investigada antes.

Objetivo do trabalho:

Este trabalho é um estudo comparativo que tem como objetivo comparar os efeitos analgésicos da infusão intravenosa perioperatória de dexmedetomidina, gabapentina oral pré-operatória e sua combinação em pacientes submetidas à cirurgia de mastectomia radical modificada em relação ao momento da primeira analgesia de resgate, consumo de morfina pós-operatória e possíveis complicações.

Objetivos.

Avaliar os resultados analgésicos da infusão intravenosa perioperatória de dexmedetomidina, gabapentina oral pré-operatória e sua combinação no controle da dor aguda pós-operatória na mastectomia radical modificada em relação a:

• O momento da primeira analgesia de resgate durante as primeiras 24 horas de pós-operatório.
• Consumo intraoperatório de fentanil.
• Consumo de morfina no pós-operatório.
• Pontuações VAS pós-operatórias.
• Complicações intra e pós-operatórias dos medicamentos do estudo.

Hipótese:

Assumimos que a combinação de gabapentina oral pré-operatória e infusão intraoperatória de dexmedetomidina IV pode fornecer mais efeito analgésico do que qualquer droga isoladamente, na forma de retardar o primeiro tempo de analgesia de resgate, reduzindo a quantidade total de consumo de opioides e melhorando o escore VAS pós-operatório.

Considerações éticas:

Este estudo será realizado após a aprovação do comitê de pesquisa do departamento de anestesia, UTI cirúrgica e tratamento da dor no Hospital Kasr Alainy, Universidade do Cairo, e o comitê de ética da Faculdade de Medicina, Universidade do Cairo. O consentimento informado será obtido de todos os pacientes incluídos no estudo.

Metodologia:

Os pacientes serão avaliados na véspera da cirurgia em consulta pré-operatória para avaliação do estado médico, exames laboratoriais e cumprimento de todos os critérios de inclusão e exclusão acima. Os pacientes serão orientados sobre como relatar a dor por meio da pontuação da escala visual analógica (EVA), na qual 0 = “sem dor” e 10 = “pior dor possível”. Todos os grupos do estudo serão pré-medicados com midazolam IV 0,02 mg/kg 30 minutos no pré-operatório. A frequência cardíaca (FC), a pressão arterial média (PAM) serão monitoradas antes da indução da anestesia (valores basais), imediatamente antes da incisão cirúrgica e em intervalos de 15 minutos no intraoperatório. Além disso, os pacientes serão distribuídos aleatoriamente em três grupos comparáveis ​​iguais, cada um dos quais com 30 pacientes, usando números aleatórios gerados por computador.

Grupo D: os pacientes receberão duas cápsulas orais de placebo (cápsulas de amido) 1 hora antes da cirurgia e, em seguida, receberão uma dose de ataque de 1 µg/kg de dexmedetomidina preparada para 50 ml com solução salina normal e administrada por via intravenosa imediatamente antes da indução da anestesia durante 10 minutos enquanto os sinais vitais do paciente são monitorados seguido de infusão intravenosa de dexmedetomidina diluída em solução salina normal na dose de 0,5µg/kg/hora inicia-se com indução anestésica a uma taxa de 10 ml/hora através de bomba de seringa idêntica até o fechamento da pele.

Grupo G: os pacientes receberão duas cápsulas orais de gabapentina (300 mg) para um total de 600 mg de gabapentina (Neurontin; Pfizer, Cairo, Egito) 1 hora antes da cirurgia e, em seguida, receberão 50 ml de solução salina normal administrada por via intravenosa imediatamente antes da indução de anestesia durante 10 minutos enquanto os sinais vitais do paciente são monitorados seguido de infusão intravenosa de solução salina normal no intraoperatório começa com indução da anestesia a uma taxa de 10 ml/hora através de bomba de seringa idêntica até o fechamento da pele.

Grupo DG: os pacientes receberão duas cápsulas de gabapentina (300 mg) para um total de 600 mg de gabapentina 1 hora antes da cirurgia e, em seguida, receberão uma dose de ataque de 1 µg/kg de dexmedetomidina preparada para 50 ml com solução salina normal e administrada por via intravenosa pouco antes indução da anestesia durante 10 minutos enquanto os sinais vitais do paciente são monitorados seguido de infusão intravenosa de dexmedetomidina diluída em solução salina normal na dose de 0,5 µg/kg/hora inicia com indução da anestesia a uma taxa de 10 ml/hora através de bomba de seringa idêntica até a pele fecho.

A carga de infusão de dexmedetomidina ou solução salina começou 10 minutos antes da indução da anestesia enquanto os sinais vitais do paciente eram monitorados, e a manutenção começou com a indução da anestesia e continuou até o fechamento da pele no final da cirurgia.

Este estudo é duplo-cego, portanto nem os participantes nem os experimentadores saberão quem está recebendo um determinado tratamento. Os medicamentos serão preparados por um anestesista que não terá mais nenhuma função no estudo, as doses dos medicamentos administrados IV serão calculadas de acordo com o peso corporal do paciente e serão fornecidas em duas seringas rotuladas respectivamente como: (carregamento) seringas que irão contêm 50 ml de solução salina normal ou uma dose de ataque de dexmedetomidina feita para 50 ml usando solução salina normal e ambos serão administrados por via intravenosa durante 10 minutos antes da indução da anestesia enquanto os sinais vitais do paciente são monitorados e seringas (de manutenção) que contêm solução salina normal ou um dose de manutenção de dexmedetomidina diluída em soro fisiológico e ambas serão administradas por via intravenosa com indução anestésica a uma taxa de 10 ml/hora e continuada até o fechamento da pele. Todas as bombas de seringas usadas no estudo serão idênticas. Além disso, tanto as cápsulas de placebo (cápsulas de amido) quanto as cápsulas de gabapentina (Neurontin 300 mg) serão cápsulas de aparência idêntica, de cor amarela e formato de cápsula. Além disso, a equipe cirúrgica, os pacientes, os anestesiologistas e os investigadores responsáveis ​​pela coleta dos dados registrados intra e pós-operatórios não sabiam da alocação dos grupos.

3. Manejo da Anestesia:

Os pacientes incluídos no estudo serão mantidos em jejum por pelo menos seis horas antes da cirurgia e serão monitorados continuamente por meio de eletrocardiografia, pressão arterial não invasiva, saturação periférica de oxigênio e dióxido de carbono expirado - utilizando o monitor de anestesia Datex-Ohmeda S5 , modelo nº: USE1913A - durante todo o procedimento cirúrgico. O acesso intravenoso (IV) será protegido usando uma cânula de calibre 20 (G) para gerenciamento de fluidos intravenosos e outro acesso intravenoso para a infusão dos medicamentos do estudo.

A indução da anestesia geral em todos os grupos de estudo será realizada utilizando um regime de fentanil IV 2 μcg/kg e propofol IV 2 mg/kg. A intubação traqueal será facilitada com 0,5 mg/kg IV de Atracúrio. A anestesia será mantida com sevoflurano inalado em ar enriquecido com oxigênio (FiO 2 = 0,5) e doses complementares de atracúrio (0,1 mg/kg) IV serão administradas conforme necessário, guiadas por um estimulador nervoso. Todos os pacientes serão ventilados mecanicamente com o objetivo de manter o dióxido de carbono expirado na faixa de 30-35 mmHg. Todos os pacientes receberão 1 g de paracetamol IV. O consumo total de fentanil intraoperatório será registrado em todos os grupos de estudo. O índice bispectral (BIS) será usado para monitorar a profundidade da anestesia, com valores alvo de BIS de 40 a 60, porque todos os medicamentos do estudo têm um efeito sinérgico com a anestesia inalada.

O acetato de Ringer será infundido para repor qualquer déficit, manutenção e perdas de fluidos. A hipotensão será definida como PAM inferior a 60 mmHg ou inferior a 70% da linha de base. episódios de hipotensão serão tratados com bolus de acetato de ringer e/ou 5 mg de efedrina em doses incrementais para manter a pressão arterial média acima de 70 mmHg. Doses adicionais em bolus de fentanil 0,5 µg/kg serão administradas se a pressão arterial média ou a frequência cardíaca aumentarem acima de 20% dos valores basais.

Ao final da cirurgia, o bloqueio neuromuscular residual será revertido com neostigmina (0,05 mg/kg) e atropina (0,02 mg/kg), e a extubação será realizada após recuperação completa dos reflexos das vias aéreas. Os pacientes serão transferidos para a unidade de recuperação pós-anestésica e, de acordo com a escala de alta de Aldrete modificada, os pacientes serão transferidos para a enfermaria quando o paciente atingir uma pontuação de Aldrete de 9/10.¹⁶ PAM, frequência cardíaca e pontuação de dor VAS serão anotados imediatamente na chegada à unidade de recuperação pós-anestésica e às 2, 6, 12, 18 e 24 horas de pós-operatório. Todos os pacientes receberão paracetamol 1 g IV no pós-operatório a cada 8 horas até a alta. A analgesia de resgate será fornecida na forma de bolus de morfina IV de 3 mg se o escore de dor for> 3 com uma dose diária máxima permitida de 0,5 mg / kg / 24 horas. O tempo da primeira analgesia de resgate e a quantidade total de morfina administrada nas primeiras 24 horas de pós-operatório serão registrados nos três grupos.

Efeitos colaterais como náuseas, vômitos, sedação, alucinações, depressão respiratória (frequência respiratória <10/min.), Náuseas e vômitos pós-operatórios (NVPO) como efeitos colaterais da morfina serão registrados na chegada à SRPA e às 2, 6, 12, 18 e 24 horas de pós-operatório em uma escala verbal de quatro pontos¹⁷: (nenhum = sem náusea, leve = náusea mas sem vômito, moderado = vômito em um ataque, grave = vômito >um ataque). 0,1 mg/kg de ondansetrona IV serão administrados a pacientes com náuseas e vômitos pós-operatórios moderados ou graves.

A sedação será avaliada e pontuada nos mesmos momentos da avaliação da EVA de dor em 2, 6, 12, 18 e 24 horas de pós-operatório e na sala de recuperação com escores de Ramsay¹⁸: (1 = ansioso ou inquieto ou ambos; 2 = cooperativo , orientado e tranquilo; 3 = respondendo a comandos; 4 = resposta rápida a um estímulo; 5 = resposta lenta a um estímulo e 6 = nenhuma resposta a estímulo) nível de sedação excessivamente alto com Ramsay 5 ou 6, níveis de sedação adequados necessitando observação com Ramsay 2 a 4 e nível de sedação inadequado ou insuficiente com Ramsay 1.

Métodos estatísticos:

Justificativa do tamanho da amostra:

O objetivo deste estudo é comparar os efeitos analgésicos da infusão intravenosa perioperatória de dexmedetomidina e gabapentina oral pré-operatória em pacientes submetidas à cirurgia de mastectomia radical modificada. Com base no trabalho anterior de (Grover et al., 2009)¹⁹, que relatou o tempo médio de duração da primeira analgesia de resgate foi de 90±61,1 minutos e (Alzeftawy & Elsheikh 2015)²⁰ que relatou 125 ± 25,7 minutos para infusão de Dexmedetomidina. Utilizando poder de 80% e nível de significância de 5%; Serão necessários 30 pacientes em cada grupo. O tamanho da amostra é calculado utilizando o programa G*Power²¹ (Universidade de Düsseldorf, Düsseldorf, Alemanha).

Análise estatística:

Os dados serão analisados ​​usando estatísticas avançadas IBM SPSS (Statistical Package for Social Sciences), versão 24 (SPSS Inc., Chicago, IL). Os dados numéricos serão descritos como média e desvio padrão ou mediana e intervalo. Os dados serão explorados quanto à normalidade usando o teste de Kolmogrov-Smirnov e o teste de Shapiro-Wilk. Comparações entre 3 grupos para variáveis ​​numéricas normalmente distribuídas serão feitas usando ANOVA enquanto para variáveis ​​numéricas não normalmente distribuídas serão feitas pelo teste de Kruskal Wallis. Um valor de p menor ou igual a 0,05 será considerado estatisticamente significativo. Todos os testes serão bicaudais.

Os dados categóricos serão descritos como números e porcentagens e as comparações serão feitas pelo teste do qui quadrado ou exato de Fisher, conforme apropriado.