静脉注射右美托咪定与口服加巴喷丁及其组合用于接受改良根治性乳房切除术的癌症患者术后镇痛

介绍：

乳腺癌是女性最常见的恶性肿瘤，每年约有210万女性发病。 它是女性中死亡率最高的癌症，约占所有癌症死亡率的 15%。 除此之外，埃及的乳腺癌发病率紧随国际水平，是女性中最常见的恶性肿瘤，每年有 18,660 名患者。 改良根治性乳房切除术（MRM）是乳腺癌的主要手术治疗方法之一。 因此，它占所有乳房手术病例的 31%。² MRM 麻醉的常见方式是全身麻醉，有或没有区域阻滞。³

近 40-60% 的乳房手术患者会出现严重的急性术后疼痛。⁴ 阿片类药物是目前缓解术后疼痛的最佳标准药物，然而，接触大剂量阿片类药物会导致多种副作用，如长时间镇静、呼吸抑制、恶心和呕吐。⁵ 此外，阿片类药物的使用会抑制细胞介导的免疫，除了细胞周期的进展之外，还会增加肿瘤血管生成、细胞迁移和转移。 因此，建议在不失去适当和有效镇痛效果的情况下，采用阿片类药物以外的计划，特别是对于对阿片类药物耐受和成瘾更敏感的乳腺癌患者。⁶ 因此，有必要为这些患者找到安全的镇痛技术，通过使用不同的技术，如辅助治疗或多模式镇痛，将具有不同作用机制的不同药物组合在一起，以提高术后镇痛质量并减少对高剂量全身镇痛的需求阿片类药物及其相关的副作用。⁷'⁸

围手术期使用了α-2激动剂，包括可乐定和右美托咪定。 右美托咪定与可乐定有两个不同之处。 它对 α-2 受体的亲和力更强（是可乐定的 8 倍），并且更容易滴定。⁹ 此外，右美托咪定是一种高选择性 α-2 肾上腺素能受体激动剂，具有镇静、镇痛、省麻醉的特性，不会引起任何呼吸抑制。 右美托咪定可以成为一种很好的麻醉术前用药，因为它具有抗交感神经作用，可以减弱对喉镜检查和插管等围手术期应激的交感应激反应。 右美托咪定提供的镇痛作用主要通过脊髓内 α-2a 的相互作用介导，其中药物活性减弱伤害性信号转导。 尽管已证明单独给予右美托咪定可以减轻疼痛，但与阿片类药物联合使用时，它具有协同或相加作用。

另一种有前景的术后疼痛管理药物是加巴喷丁。 它与电压门控钙通道的 α-2 δ 亚基结合，防止伤害性神经递质（如谷氨酸、P 物质和去甲肾上腺素）的释放。 有证据表明，加巴喷丁除了对神经病理性疼痛和慢性疼痛综合征患者具有镇痛作用外，在手术前给予加巴喷丁还可以提供有效的术后镇痛作用。 因此，由于其镇痛作用，静脉注射右美托咪定和口服加巴喷丁的组合将更有效地减少改良根治性乳房切除术术后镇痛药的消耗并提供更长的术后镇痛时间。

据研究人员所知，之前没有研究比较围手术期静脉注射右美托咪定、术前口服加巴喷丁及其组合对接受改良根治性乳房切除术的患者术中和术后阿片类药物总消耗量的影响。

工作目的：

本工作是一项对比研究，旨在比较围手术期静脉输注右美托咪定、术前口服加巴喷丁及其联合用药对乳腺癌改良根治术患者的首次救援镇痛时间、术后吗啡用量以及可能出现的并发症的镇痛效果。

目标：

评估围手术期静脉输注右美托咪定、术前口服加巴喷丁及其组合在控制改良根治性乳房切除术中术后急性疼痛方面的镇痛效果：

• 术后24小时内首次救援镇痛时间。
• 术中芬太尼消耗量。
• 术后吗啡消耗量。
• 术后VAS评分。
• 研究药物的术中和术后并发症。

假设：

我们认为术前口服加巴喷丁与术中静脉滴注右美托咪定相结合可以比单独使用任何一种药物提供更好的镇痛效果，延迟首次救援镇痛时间，减少阿片类药物的总消耗量，并改善术后VAS评分。

道德考虑：

本研究将在开罗大学 Kasr Alainy 医院麻醉、外科 ICU 和疼痛管理科研究委员会和开罗大学医学院伦理委员会批准后进行。 纳入研究的所有患者都将获得知情同意。

方法：

将在手术前一天的术前访视中对患者进行评估，以评估其医疗状况、实验室检查并满足所有上述纳入和排除标准。 将指导患者如何使用视觉模拟评分 (VAS) 评分来报告疼痛，其中 0 =“无疼痛”，10 =“最严重的疼痛”。 所有研究组将在术前 30 分钟静脉注射 0.02 mg/kg 咪达唑仑。 在麻醉诱导前（基线值）、手术切开前以及术中每隔 15 分钟监测心率 (HR)、平均动脉压 (MBP)。 此外，患者将使用计算机生成的随机数被随机分为三个相等的可比组，每组 30 名患者。

D组：术前1小时口服安慰剂胶囊（淀粉胶囊）2粒，然后给予负荷剂量1μg/kg的右美托咪定，用生理盐水配成50ml，在麻醉诱导前10分钟静脉注射同时监测患者生命体征，然后以0.5μg/kg/小时的剂量静脉输注用生理盐水稀释的右美托咪定，通过相同的注射泵以10ml/小时的速率开始诱导麻醉，直至皮肤闭合。

G组：术前1小时，患者口服加巴喷丁胶囊（300毫克）2粒，总计600毫克加巴喷丁（Neurontin；辉瑞公司，开罗，埃及），然后在诱导前静脉注射50毫升生理盐水。麻醉时间超过 10 分钟，同时监测患者生命体征，然后术中静脉输注生理盐水，通过相同的注射泵以 10 毫升/小时的速率开始诱导麻醉，直至皮肤闭合。

DG组：患者术前1小时服用加巴喷丁胶囊2粒（300mg），总计600mg加巴喷丁，然后接受负荷剂量1μg/kg的右美托咪定，用生理盐水配成50ml，术前静脉注射在 10 分钟内诱导麻醉，同时监测患者生命体征，然后以 0.5μg/kg/小时的剂量静脉输注用生理盐水稀释的右美托咪定，开始通过相同的注射泵以 10ml/小时的速率诱导麻醉，直至皮肤关闭。

麻醉诱导前 10 分钟开始右美托咪定或生理盐水输注负荷，同时监测患者生命体征，维持从麻醉诱导开始一直持续到手术结束时皮肤闭合。

这项研究是一项双盲研究，因此参与者和实验者都不知道谁正在接受特定的治疗。 这些药物将由在研究中没有进一步作用的麻醉师来准备，静脉注射药物的剂量将根据患者的体重计算，并以两个注射器形式提供，分别标记为：（装载）注射器含有 50 ml 生理盐水或用生理盐水将右美托咪定负荷剂量调至 50 ml，两者均在麻醉诱导前 10 分钟内静脉注射，同时监测患者生命体征，并且（维护）注射器将含有生理盐水或维持剂量的右美托咪定稀释于生理盐水中，并以10ml/小时的速度静脉注射，诱导麻醉，持续至皮肤闭合。 研究中使用的所有注射泵都是相同的。 除此之外，安慰剂胶囊（淀粉胶囊）和加巴喷丁胶囊（Neurontin 300mg）将是外观相同的黄色胶囊和胶囊形状。 此外，手术团队、患者、麻醉师和负责收集术中和术后记录数据的研究人员也不知道各组的分配情况。

3. 麻醉管理：

参与研究的患者将在手术前禁食至少六个小时，并将使用 Datex-Ohmeda S5 麻醉监护仪通过心电图、无创血压、外周血氧饱和度和呼气末二氧化碳进行连续监测，型号：USE1913A - 在整个手术过程中。 静脉 (IV) 通路将使用 20 号 (G) 插管进行 IV 液体管理，并使用另一个 IV 通路进行研究药物的输注。

所有研究组的全身麻醉诱导均采用 IV 2 μcg/kg 芬太尼和 IV 2 mg/kg 异丙酚的方案进行。 使用 0.5 mg/kg IV 的阿曲库铵可促进气管插管。 将在富氧空气中吸入七氟醚（FiO 2 = 0.5）维持麻醉，并根据需要在神经刺激器的引导下静脉注射补充剂量的阿曲库铵（0.1 mg/kg）。 所有患者均将接受机械通气，旨在将呼气末二氧化碳保持在 30-35 mmHg 范围内。 所有患者将接受 1 g IV 扑热息痛。 将记录所有研究组的术中芬太尼总消耗量。 脑电双谱指数（BIS）将用于监测麻醉深度，目标BIS值为40至60，因为所有研究药物与吸入麻醉均具有协同作用。

将注射醋酸林格液以补充任何液体不足、维持和损失。 低血压定义为 MBP 低于 60mmHg 或低于基线的 70%。 低血压发作时可使用醋酸林格丸和/或增量剂量 5 毫克麻黄碱治疗，以维持平均血压高于 70 毫米汞柱。 如果平均血压或心率上升至基线值的 20% 以上，将追加 0.5 µg/kg 的芬太尼推注剂量。

手术结束时，使用新斯的明（0.05 mg/kg）和阿托品（0.02 mg/kg）逆转残留的神经肌肉阻滞，气道反射完全恢复后拔管。 患者将被转移到麻醉后监护室，然后根据修改后的Aldrete出院量表，当患者达到Aldrete评分9/10时，患者将被转移到病房。 在到达麻醉后护理室以及术后 2、6、12、18 和 24 小时时将立即记录 MBP、心率和 VAS 疼痛评分。 所有患者术后每8小时静脉注射1克扑热息痛直至出院。 如果疼痛评分 >3，则以静脉推注 3 mg 吗啡的形式提供救援镇痛，每日最大允许剂量为 0.5 mg/kg/24 小时。 记录三组首次救援镇痛时间以及术后24小时内给予吗啡总量。

副作用如恶心、呕吐、镇静、幻觉、呼吸抑制（呼吸频率<10次/分钟）、 术后恶心和呕吐 (PONV) 作为吗啡的副作用将在到达 PACU 时以及术后 2、6、12、18 和 24 小时以四点言语量表记录 17 ：（无 = 无恶心，轻度 = 恶心但没有呕吐，中度=呕吐一次，重度=呕吐>一次）。 对于术后中度或重度恶心呕吐的患者，静脉注射0.1 mg/kg昂丹司琼。

术后 2、6、12、18 和 24 小时以及在恢复室中，将在评估疼痛 VAS 的同时对镇静进行评估和评分 18 ：（1 = 焦虑或不安或两者兼而有之；2 = 合作、定向、安静；3 = 对命令有反应；4 = 对刺激反应迅速；5 = 对刺激反应迟缓，6 = 对刺激无反应）拉姆齐 5 或 6 的镇静水平过高，需要足够的镇静水平Ramsay 2 至 4 的观察结果以及 Ramsay 1 的镇静水平不足或不足。

统计方法：

样本量理由：

本研究的目的是比较围手术期静脉输注右美托咪定和术前口服加巴喷丁对接受改良根治性乳房切除术的患者的镇痛效果。 根据 (Grover et al., 2009)19 之前的研究，他们报道了首次救援镇痛的平均持续时间为 90±61.1 分钟，(Alzeftawy & Elsheikh 2015)20 报道了右美托咪定输注的平均持续时间为 125 ± 25.7 分钟。 使用功效80%和5%显着性水平；每组需要 30 名患者。 样本量使用 G*Power 程序21（杜塞尔多夫大学，德国杜塞尔多夫）计算。

统计分析：

将使用 IBM SPSS 高级统计（社会科学统计包）版本 24（SPSS Inc.，芝加哥，伊利诺伊州）对数据进行分析。 数值数据将被描述为平均值和标准差或中值和范围。 将使用 Kolmogrov-Smirnov 检验和 Shapiro-Wilk 检验来探索数据的正态性。 正态分布数值变量的 3 组之间的比较将使用方差分析进行，而非正态分布数值变量的比较将通过 Kruskal Wallis 检验进行。 p 值小于或等于 0.05 将被视为具有统计显着性。 所有测试都是双尾的。

分类数据将被描述为数字和百分比，并且将酌情通过卡方检验或渔夫精确法进行比较。