IV dexmedetomidin vs oralt gabapentin och deras kombination för postoperativ analgesi hos cancerpatienter som genomgår modifierad radikal mastektomi

Introduktion:

Bröstcancer är den vanligaste maligna tumören bland kvinnor med en incidens på cirka 2,1 miljoner kvinnor varje år. Det är den största cancerrelaterade dödligheten bland kvinnor, cirka 15 % av all cancerdödlighet. Utöver det följer Egypten den internationella förekomsten med bröstcancer som den vanligaste maligniteten bland kvinnor med 18 660 patienter varje år.¹ Modifierad radikal mastektomi (MRM) är en av de viktigaste kirurgiska behandlingarna av bröstcancer. Följaktligen står det för 31 % av alla bröstoperationsfall.² Den vanliga metoden för anestesi för MRM är generell anestesi med eller utan regionala block.³

Nästan cirka 40-60 % av bröstopererade patienter utvecklar svår akut postoperativ smärta.⁴ Opioider är för närvarande de bästa standardläkemedlen för postoperativ smärtlindring, men exponering för stora doser opioider leder till flera biverkningar som långvarig sedering, andningsdepression, illamående och kräkningar.⁵ Dessutom hämmar användningen av opioider cellförmedlad immunitet med en ökning av tumörangiogenes, cellmigration och metastaser förutom cellcykelns progression. Därför rekommenderas andra planer än opioider utan att förlora korrekt och effektiv analgesi, särskilt hos bröstcancerpatienter som är mer känsliga för att utveckla opioidtolerans och beroende.⁶ Så det blev en nödvändighet att hitta säkra analgetiska tekniker för dessa patienter genom att använda olika tekniker som adjuvant terapi eller multimodal analgesi genom att kombinera olika läkemedel med olika verkningsmekanismer tillsammans för att öka kvaliteten på postoperativ analgesi och för att minska behovet av höga doser av systemisk analgesi. opioider och deras relaterade sidoberoende.⁷'⁸

Alfa-2-agonister inklusive klonidin och dexmedetomidin har använts perioperativt. Dexmedetomidin skiljer sig från klonidin i två egenskaper. Den har mer affinitet för alfa-2-receptorn (8 gånger så stor som klonidin) och är lättare att titrera.⁹ Dexmedetomidin är också en mycket selektiv alfa-2-adrenerg receptoragonist som har lugnande, smärtstillande, anestesisparande egenskaper utan att orsaka andningsdepression.¹⁰ Dexmedetomidin kan vara en bra anestetisk premedicinering på grund av dess sympatolytiska effekt för att dämpa den sympatiska stressresponsen på perioperativa påfrestningar som laryngoskopi och intubation.¹¹ Den analgetiska effekten som dexmedetomidin ger medieras huvudsakligen genom interaktion vid alfa-2a i ryggmärgen, där läkemedelsaktivitet dämpar nociceptiv signaltransduktion. Och även om dexmedetomidin när det ges ensamt har dokumenterats minska smärta, har det en synergistisk eller additiv effekt när det kombineras med opioider.¹²

Ett annat lovande läkemedel för postoperativ smärtbehandling är gabapentin. Den binder till α-2 δ-subenheten av spänningsstyrda kalciumkanaler och förhindrar frisättning av nociceptiva neurotransmittorer som glutamat, substans P och noradrenalin.¹³ Bevis tyder på att gabapentin, förutom dess effektivitet som smärtstillande medel för patienter med neuropatisk smärta och kroniska smärtsyndrom, även ger effektiv postoperativ smärtlindring när det ges före en operation.¹⁴'¹⁵ Därför skulle kombinationen av IV dexmedetomidin och oralt gabapentin på grund av deras analgetiska effekter vara effektivare för att minska postoperativ smärtlindring och ge långvarig postoperativ analgesi efter en modifierad radikal mastektomi.

Såvitt forskarna känner till har man inte tidigare undersökt effekten av perioperativ intravenös dexmedetomidininfusion, preoperativ oralt gabapentin och deras kombination på den totala konsumtionen av intraoperativa och postoperativa opioider hos patienter som genomgår modifierad radikal mastektomi.

Syfte med arbetet:

Detta arbete är en jämförande studie som syftar till att jämföra de analgetiska effekterna av perioperativ IV-infusion av dexmedetomidin, preoperativ oralt gabapentin, och deras kombination hos patienter som genomgår modifierad radikal mastektomioperation avseende tidpunkten för första räddningsanalgesin, postoperativ morfinkonsumtion och möjliga komplikationer.

Mål:

För att bedöma de analgetiska resultaten av perioperativ IV-infusion av dexmedetomidin, preoperativ oralt gabapentin och deras kombination för att kontrollera akut postoperativ smärta vid modifierad radikal mastektomi avseende:

• Tidpunkten för första räddningsanalgesin under de första 24 timmarna postoperativt.
• Intraoperativ fentanylkonsumtion.
• Postoperativ morfinkonsumtion.
• Postoperativa VAS-poäng.
• Intra- och postoperativa komplikationer av studieläkemedel.

Hypotes:

Vi antar att kombinationen av preoperativ oral gabapentin och intraoperativ IV dexmedetomidininfusion kan ge mer analgetisk effekt än båda läkemedlen ensamma i form av att fördröja första räddningsanalgesitiden, minska den totala mängden opioidkonsumtion och förbättra postoperativ VAS-poäng.

Etiska betänkligheter:

Denna studie kommer att genomföras efter godkännande av forskningskommittén vid avdelningen för anestesi, kirurgisk intensivvård och smärtbehandling vid Kasr Alainy-sjukhuset, Kairos universitet, och den etiska kommittén vid Medicinska fakulteten, Kairos universitet. Informerat samtycke kommer att tas från alla patienter som ingår i studien.

Metodik:

Patienterna kommer att bedömas dagen före operationen vid ett preoperativt besök för att utvärdera deras medicinska status, laboratorieundersökningar och för att uppfylla alla ovanstående inklusions- och uteslutningskriterier. Patienterna kommer att få instruktioner om hur man rapporterar smärta med hjälp av den visuella analoga skalan (VAS) poängbetyg, där 0 = "ingen smärta" och 10 = "värsta möjliga smärta. Alla grupper i studien kommer att premedicineras med I.V 0,02 mg/kg midazolam 30 minuter preoperativt. Hjärtfrekvens (HR), medelartärt blodtryck (MBP) kommer att övervakas före induktion av anestesi (baslinjevärden), omedelbart före kirurgiskt snitt och med 15 minuters intervaller intraoperativt. Patienterna kommer också att slumpmässigt fördelas i tre lika jämförbara grupper, varav 30 patienter, med hjälp av datorgenererade slumptal.

D-grupp: Patienterna kommer att få två orala placebokapslar (stärkelsekapslar) 1 timme före operationen och kommer sedan att få en laddningsdos på 1 µg/kg dexmedetomidin gjort till 50 ml med normal koksaltlösning och ges intravenöst strax före induktion av anestesi under 10 minuter medan patientens vitala tecken övervakas följt av intravenös infusion av dexmedetomidin utspädd i normal koksaltlösning med en dos på 0,5 µg/kg/timme börjar med induktion av anestesi med en hastighet av 10 ml/timme genom identisk sprutpump tills huden stängs.

G-grupp: Patienterna kommer att få två orala gabapentin (300 mg) kapslar på totalt 600 mg gabapentin (Neurontin; Pfizer, Kairo, Egypten) 1 timme före operationen och kommer sedan att få 50 ml normal koksaltlösning som ges intravenöst strax före induktion av anestesi under 10 minuter medan patientens vitala tecken övervakas följt av intravenös normal saltlösningsinfusion intraoperativt börjar med induktion av anestesi med en hastighet av 10 ml/timme genom identisk sprutpump tills huden stängs.

DG-grupp: Patienterna kommer att få två gabapentin (300 mg) kapslar på totalt 600 mg gabapentin 1 timme före operationen, och kommer sedan att få en laddningsdos på 1 µg/kg dexmedetomidin gjort till 50 ml med normal koksaltlösning och ges intravenöst strax före induktion av anestesi under 10 minuter medan patientens vitala tecken övervakas följt av intravenös infusion av dexmedetomidin utspädd i normal koksaltlösning med en dos på 0,5 µg/kg/timme börjar med induktion av anestesi med en hastighet av 10 ml/timme genom identisk sprutpump tills huden stängning.

Dexmedetomidin- eller saltlösningsinfusionsladdning startade 10 minuter före induktion av anestesi medan patientens vitala tecken övervakades, och underhåll startade med induktion av anestesi och fortsatte tills huden stängdes i slutet av operationen.

Denna studie är en dubbelblind studie, så varken deltagarna eller försökspersonerna kommer att veta vem som får en viss behandling. Läkemedlen kommer att beredas av en narkosläkare som inte har någon ytterligare roll i studien, doserna av administrerade IV-läkemedel kommer att beräknas efter patientens kroppsvikt och de kommer att levereras som två sprutor märkta som: (laddning) sprutor som kommer att innehåller 50 ml normal koksaltlösning eller en laddningsdos av dexmedetomidin gjord till 50 ml med normal koksaltlösning och båda ges intravenöst under 10 minuter precis innan induktion av anestesi medan patientens vitala tecken övervakas och (underhålls) sprutor som innehåller normal koksaltlösning eller en underhållsdos av dexmedetomidin utspädd i normal koksaltlösning och båda ges intravenöst med induktion av anestesi med en hastighet av 10 ml/timme och fortsätter tills huden stängs. Alla sprutpumpar kommer att användas i studien kommer att vara identiska. Utöver detta kommer både placebokapslar (stärkelsekapslar) och gabapentinkapslar (Neurontin 300mg) att vara identiska med gula kapslar och kapselformade. Det kirurgiska teamet, patienterna, anestesiologerna och de utredare som ansvarade för att samla in intraoperativa och postoperativa registrerade data kände inte heller till gruppernas tilldelning.

3. Anestesihantering:

Patienterna som ingår i studien kommer att hållas fastande i minst sex timmar före operationen och kommer att övervakas kontinuerligt med hjälp av elektrokardiografi, icke-invasivt blodtryck, perifer syremättnad och sluttidal koldioxid - med Datex-Ohmeda S5 anestesimonitorn , modellnr: USE1913A - under hela det kirurgiska ingreppet. Den intravenösa (IV) åtkomsten kommer att säkras med en 20 gauge (G) kanyl för IV-vätskehantering och en annan IV-åtkomst för infusion av studieläkemedlen.

Induktion av generell anestesi i alla studiegrupper kommer att utföras med en kur av IV 2 μcg/kg fentanyl och propofol IV 2 mg/kg. Trakeal intubation kommer att underlättas med 0,5 mg/kg IV av Atracurium. Anestesin kommer att upprätthållas med inhalerad sevofluran i syreberikad luft (FiO 2=0,5) och påfyllnadsdoser av atracurium (0,1 mg/kg) IV kommer att administreras efter behov med hjälp av en nervstimulator. Alla patienter kommer att ventileras mekaniskt i syfte att hålla koldioxiden i slutet av tidvatten inom intervallet 30-35 mmHg. Alla patienter kommer att få 1 g IV paracetamol. Den totala intraoperativa fentanylkonsumtionen kommer att registreras i alla studiegrupper. Bispektralt index (BIS) kommer att användas för att övervaka djupet av anestesi, med målvärden för BIS från 40 till 60, eftersom alla studieläkemedel har en synergistisk effekt med inhalerad anestesi.

Ringeracetat kommer att infunderas för att ersätta eventuellt vätskebrist, underhåll och förluster. Hypotension kommer att definieras som MBP mindre än 60 mmHg eller mindre än 70 % från baslinjen. Episoder av hypotoni kommer att behandlas med ringeracetatbolus och/eller 5 mg efedrin i inkrementella doser för att hålla medelblodtrycket över 70 mmHg. Ytterligare bolusdoser av fentanyl 0,5 µg/kg kommer att ges om medelblodtrycket eller hjärtfrekvensen stiger över 20 % av baslinjevärdena.

I slutet av operationen kommer den kvarvarande neuromuskulära blockaden att vändas med neostigmin (0,05 mg/kg) och atropin (0,02 mg/kg), och extubation kommer att utföras efter fullständig återhämtning av luftvägsreflexerna. Patienterna kommer att överföras till vårdenheten efter anestesi, och enligt den modifierade Aldrete-utskrivningsskalan kommer patienterna att flyttas till avdelningen när patienten uppnår ett Aldrete-poäng på 9/10.¹⁶ MBP, hjärtfrekvens och VAS-smärtpoäng noteras omedelbart vid ankomst till post-anestesiavdelningen och 2, 6, 12, 18 och 24 timmar postoperativt. Alla patienter kommer att ges paracetamol postoperativt 1 g IV var 8:e timme tills de skrivs ut. Rescue-analgesi kommer att ges i form av IV morfin 3 mg bolus om smärtpoängen var >3 med en maximal tillåten dygnsdos på 0,5 mg/kg/24 timmar. Tidpunkten för den första räddningsanalgesin och den totala mängden morfin som ges under de första 24 timmarna postoperativt kommer att registreras i de tre grupperna.

Biverkningar som illamående, kräkningar, sedering, hallucinationer, andningsdepression (andningsfrekvens <10/min.), Postoperativt illamående och kräkningar (PONV) som biverkningar av morfin kommer att registreras vid ankomst till PACU och 2, 6, 12, 18 och 24 timmar postoperativt på en fyragradig verbal skala¹⁷: (ingen = inget illamående, lätt = illamående men inga kräkningar, måttlig = kräkningar en attack, svår = kräkningar >en attack). 0,1 mg/kg IV ondansetron kommer att ges till patienter med måttligt eller svårt postoperativt illamående och kräkningar.

Sedation kommer att bedömas och poängsättas vid samma tidpunkter för bedömning av VAS av smärta 2, 6, 12, 18 och 24 timmar postoperativt och i återhämtningsrummet med Ramsay-poäng¹⁸: (1 = orolig eller rastlös eller båda; 2 = samarbetsvillig . observation med Ramsay 2 till 4 och otillräcklig eller otillräcklig sederingsnivå med Ramsay 1.

Statistiska metoder:

Motivering för provstorlek:

Syftet med denna studie är att jämföra de analgetiska effekterna av perioperativ IV-infusion av dexmedetomidin och preoperativ oral gabapentin hos patienter som genomgår modifierad radikal mastektomikirurgi. Baserat på tidigare arbete av (Grover et al., 2009)¹⁹, som rapporterade att den genomsnittliga varaktigheten av den första räddningsanalgesin var 90±61,1 minuter och (Alzeftawy & Elsheikh 2015)²⁰ som rapporterade 125 ± 25,7 minuter för infusion av Dexmedetomidin. Användning av effekt 80% och 5% signifikansnivå; 30 patienter i varje grupp kommer att behövas. Provstorleken beräknas med G*Power-programmet²¹ (Universitetet i Düsseldorf, Düsseldorf, Tyskland).

Statistisk analys:

Data kommer att analyseras med hjälp av IBM SPSS avancerad statistik (Statistical Package for Social Sciences), version 24 (SPSS Inc., Chicago, IL). Numeriska data kommer att beskrivas som medelvärde och standardavvikelse eller median och intervall. Data kommer att undersökas för normalitet med hjälp av Kolmogrov-Smirnov-testet och Shapiro-Wilk-testet. Jämförelser mellan 3 grupper för normalfördelade numeriska variabler kommer att göras med hjälp av ANOVA medan för icke normalfördelade numeriska variabler kommer att göras med Kruskal Wallis test. Ett p-värde mindre än eller lika med 0,05 kommer att betraktas som statistiskt signifikant. Alla tester kommer att vara tvåsidiga.

Kategoriska data kommer att beskrivas som siffror och procentsatser och jämförelser kommer att göras med chi square test eller fisher exakt som lämpligt.