IV Dexmedetomidin vs Oral Gabapentin og deres kombinasjon for postoperativ analgesi hos kreftpasienter som gjennomgår modifisert radikal mastektomi

Introduksjon:

Brystkreft er den vanligste ondartede svulsten blant kvinner med en forekomst på rundt 2,1 millioner kvinner hvert år. Det er den største kreftrelaterte dødeligheten blant kvinner, omtrent 15 % av all kreftdødelighet. I tillegg følger Egypt den internasjonale forekomsten med brystkreft som den vanligste maligniteten blant kvinner med 18 660 pasienter hvert år.¹ Modifisert radikal mastektomi (MRM) er en av de viktigste kirurgiske behandlingene av brystkreft. Følgelig utgjør det 31 % av alle brystoperasjoner.² Den vanlige metoden for anestesi for MRM er generell anestesi med eller uten regionale blokkeringer.³

Nesten 40-60 % av brystopererte pasienter utvikler alvorlige akutte postoperative smerter.⁴ Opioider er dagens beste standardmedisiner for postoperativ smertelindring, men eksponering for store doser opioider fører til flere bivirkninger som langvarig sedasjon, respirasjonsdepresjon, kvalme og oppkast.⁵ Dessuten hemmer bruken av opioider cellemediert immunitet med en økning i tumorangiogenese, cellemigrasjon og metastase i tillegg til progresjonen av cellesyklusen. Derfor anbefales andre planer enn opioider uten å miste riktig og effektiv analgesi, spesielt hos brystkreftpasienter som er mer følsomme for å utvikle opioidtoleranse og avhengighet.⁶ Så det ble en nødvendighet å finne trygge analgetiske teknikker for disse pasientene ved å bruke forskjellige teknikker som adjuvante terapier eller multimodal analgesi ved å kombinere forskjellige medisiner med forskjellige virkningsmekanismer for å øke kvaliteten på postoperativ analgesi og redusere behovet for høye doser systemisk. opioider og deres relaterte sideavhengighet.⁷'⁸

Alfa-2-agonister inkludert klonidin og deksmedetomidin har blitt brukt perioperativt. Dexmedetomidin er forskjellig fra klonidin i to egenskaper. Den har mer affinitet til alfa-2-reseptoren (8 ganger så stor som for klonidin) og er lettere å titrere.⁹ Dexmedetomidin er også en svært selektiv alfa-2 adrenerg reseptoragonist som har beroligende, smertestillende, anestesisparende egenskaper uten å forårsake respirasjonsdepresjon.¹⁰ Dexmedetomidin kan være en god anestetisk premedisinering på grunn av sin sympatolytiske effekt for å dempe den sympatiske stressresponsen på perioperative påkjenninger som laryngoskopi og intubasjon.¹¹ Den smertestillende effekten gitt av dexmedetomidin medieres hovedsakelig gjennom interaksjon ved alfa-2a i ryggmargen, hvor medikamentaktiviteten demper nociseptiv signaloverføring. Og selv om dexmedetomidin når gitt alene har blitt dokumentert å redusere smerte, har det en synergistisk eller additiv effekt når det kombineres med opioider.¹²

Et annet lovende medikament for postoperativ smertebehandling er gabapentin. Det binder seg til α-2 δ-underenheten av spenningsstyrte kalsiumkanaler og forhindrer frigjøring av nociseptive nevrotransmittere som glutamat, substans P og noradrenalin.¹³ Bevis tyder på at gabapentin, i tillegg til sin effektivitet som smertestillende middel for pasienter med nevropatiske smerter og kroniske smertesyndromer, også gir effektiv postoperativ analgesi når det gis før en operasjon.¹⁴'¹⁵ Derfor vil kombinasjonen av IV dexmedetomidin og oral gabapentin på grunn av deres smertestillende effekt være mer effektiv for å redusere postoperativt smertestillende forbruk og gi forlenget postoperativ analgesi etter en modifisert radikal mastektomi.

Så vidt forskerne vet, er det ikke tidligere undersøkt å sammenligne effekten av perioperativ intravenøs deksmedetomidininfusjon, preoperativ oral gabapentin og deres kombinasjon på det totale forbruket av intraoperative og postoperative opioider hos pasienter som gjennomgår modifisert radikal mastektomi.

Målet med arbeidet:

Dette arbeidet er en komparativ studie som tar sikte på å sammenligne de smertestillende effektene av perioperativ IV-infusjon av dexmedetomidin, preoperativ oral gabapentin, og deres kombinasjon hos pasienter som gjennomgår modifisert radikal mastektomioperasjon angående tidspunktet for første redningsanalgesi, postoperativt morfinforbruk og mulige komplikasjoner.

Mål:

For å vurdere de smertestillende resultatene av perioperativ IV-infusjon av dexmedetomidin, preoperativ oral gabapentin og deres kombinasjon for å kontrollere akutt postoperativ smerte ved modifisert radikal mastektomi angående:

• Tidspunktet for første redningsanalgesi i løpet av de første 24 timene postoperativt.
• Intraoperativt inntak av fentanyl.
• Postoperativt morfinforbruk.
• Postoperative VAS-skårer.
• Intra- og postoperative komplikasjoner av studiemedisiner.

Hypotese:

Vi antar at kombinasjonen av preoperativ oral gabapentin og intraoperativ IV dexmedetomidininfusjon kan gi mer smertestillende effekt enn begge medikamentene alene i form av å forsinke den første rednings-analgesitiden, redusere den totale mengden opioidforbruk og forbedre postoperativ VAS-score.

Etiske vurderinger:

Denne studien vil bli utført etter godkjenning av forskningskomiteen ved avdelingen for anestesi, kirurgisk intensivavdeling og smertebehandling ved Kasr Alainy Hospital, Cairo University, og den etiske komiteen ved Det medisinske fakultet, Cairo University. Informert samtykke vil bli tatt fra alle pasienter som er inkludert i studien.

Metodikk:

Pasientene vil bli vurdert dagen før operasjonen i et preoperativt besøk for å evaluere deres medisinske status, laboratorieundersøkelser og for å oppfylle alle inklusjons- og eksklusjonskriteriene ovenfor. Pasientene vil bli instruert i hvordan de skal rapportere smerte ved hjelp av den visuelle analoge skalaen (VAS)-scorevurdering, der 0 = "ingen smerte" og 10 = "verst mulig smerte. Alle gruppene i studien vil bli premedisinert med I.V 0,02 mg/kg midazolam 30 minutter preoperativt. Hjertefrekvens (HR), gjennomsnittlig arterielt blodtrykk (MBP) vil bli overvåket før induksjon av anestesi (grunnlinjeverdier), umiddelbart før kirurgisk snitt og med 15 minutters intervaller intraoperativt. Pasientene vil også bli tilfeldig fordelt i tre like, sammenlignbare grupper, hvorav hver 30 pasienter, ved hjelp av datagenererte tilfeldige tall.

D-gruppe: Pasientene vil motta to orale placebokapsler (stivelseskapsler) 1 time før operasjonen, og deretter vil de motta en startdose på 1 µg/kg dexmedetomidin laget til 50 ml med vanlig saltvann og gitt intravenøst ​​rett før induksjon av anestesi over 10 minutter mens pasientens vitale tegn overvåkes etterfulgt av intravenøs infusjon av dexmedetomidin fortynnet i vanlig saltvann med en dose på 0,5 µg/kg/time starter med induksjon av anestesi med en hastighet på 10 ml/time gjennom identisk sprøytepumpe til huden lukkes.

G-gruppe: Pasienter vil få to orale gabapentin (300 mg) kapsler på totalt 600 mg gabapentin (Neurontin; Pfizer, Kairo, Egypt) 1 time før operasjonen, og deretter få 50 ml vanlig saltvann gitt intravenøst ​​rett før induksjon av anestesi over 10 minutter mens pasientens vitale tegn overvåket etterfulgt av intravenøs normal saltvannsinfusjon intraoperativt starter med induksjon av anestesi med en hastighet på 10 ml/time gjennom identisk sprøytepumpe inntil huden lukkes.

DG-gruppe: Pasientene vil få to gabapentin (300 mg) kapsler på totalt 600 mg gabapentin 1 time før operasjonen, og deretter vil de få en startdose på 1 µg/kg dexmedetomidin laget til 50 ml med vanlig saltvann og gitt intravenøst ​​rett før induksjon av anestesi over 10 minutter mens pasientens vitale tegn overvåkes etterfulgt av intravenøs infusjon av dexmedetomidin fortynnet i vanlig saltvann med en dose på 0,5 µg/kg/time starter med induksjon av anestesi med en hastighet på 10 ml/time gjennom identisk sprøytepumpe til huden stenging.

Deksmedetomidin eller saltvannsinfusjonsbelastning startet 10 minutter før induksjon av anestesi mens pasientens vitale tegn ble overvåket, og vedlikehold startet med induksjon av anestesi og fortsatte til huden lukket ved slutten av operasjonen.

Denne studien er en dobbeltblind studie, så verken deltakerne eller forsøkslederne vil vite hvem som får en bestemt behandling. Legemidlene vil bli tilberedt av en anestesilege som ikke har noen videre rolle i studien, dosene av administrerte IV-legemidler vil bli beregnet i henhold til pasientens kroppsvekt og de vil bli levert som to sprøyter merket med henholdsvis: (lasting) sprøyter som vil inneholder 50 ml normal saltvann eller en startdose dexmedetomidin laget til 50 ml ved bruk av vanlig saltvann, og begge vil gis intravenøst ​​i løpet av 10 minutter rett før induksjon av anestesi mens pasientens vitale tegn overvåkes og (vedlikehold) sprøyter som vil inneholde normalt saltvann eller en vedlikeholdsdose av dexmedetomidin fortynnet i vanlig saltvann, og begge vil gis intravenøst ​​med induksjon av anestesi med en hastighet på 10 ml/time og fortsettes til huden lukkes. Alle sprøytepumper vil bli brukt i studien vil være identiske. I tillegg til dette vil både placebokapsler (stivelseskapsler) og gabapentinkapsler (Neurontin 300mg) ha identiske utseende kapsler gule i farge og kapselform. Det kirurgiske teamet, pasientene, anestesilegene og etterforskerne som var ansvarlige for å samle inn intraoperative og postoperative registrerte data visste heller ikke om gruppenes tildeling.

3. Anestesibehandling:

Pasientene som er inkludert i studien vil bli holdt fastende i minst seks timer før operasjonen og vil bli overvåket kontinuerlig ved hjelp av elektrokardiografi, ikke-invasivt blodtrykk, perifer oksygenmetning og endetidal karbondioksid – ved bruk av Datex-Ohmeda S5 anestesimonitor , modellnr: USE1913A - gjennom hele den kirurgiske prosedyren. Den intravenøse (IV) tilgangen vil bli sikret ved hjelp av en 20 gauge (G) kanyle for IV-væskebehandling og en annen IV-tilgang for infusjon av studiemedikamentene.

Induksjon av generell anestesi i alle studiegrupper vil bli utført ved bruk av et regime på IV 2 μcg/kg fentanyl og propofol IV 2 mg/kg. Trakeal intubasjon vil bli forenklet ved å bruke 0,5 mg/kg IV av Atracurium. Anestesi vil opprettholdes med inhalert sevofluran i oksygenanriket luft (FiO 2=0,5) og påfyllingsdoser av atracurium (0,1 mg/kg) IV vil bli administrert etter behov veiledet av en nervestimulator. Alle pasienter vil bli mekanisk ventilert med sikte på å holde karbondioksid i endetiden innenfor området 30-35 mmHg. Alle pasienter vil få 1 g IV paracetamol. Det totale intraoperative fentanylforbruket vil bli registrert i alle studiegruppene. Bispektral indeks (BIS) vil bli brukt for å overvåke dybden av anestesi, med mål BIS-verdier fra 40 til 60, fordi alle studiemedikamentene har en synergistisk effekt med inhalert anestesi.

Ringeracetat vil bli infundert for å erstatte væskemangel, vedlikehold og tap. Hypotensjon vil bli definert som MBP mindre enn 60 mmHg eller mindre enn 70 % fra baseline. episoder med hypotensjon vil bli behandlet med ringeracetatbolus og/eller 5 mg efedrin i inkrementelle doser for å opprettholde gjennomsnittlig blodtrykk over 70 mmHg. Ytterligere bolusdoser av fentanyl 0,5 µg/kg vil bli gitt hvis gjennomsnittlig blodtrykk eller hjertefrekvens stiger over 20 % av baseline-verdiene.

Ved slutten av operasjonen vil den gjenværende nevromuskulære blokaden reverseres ved bruk av neostigmin (0,05 mg/kg) og atropin (0,02 mg/kg), og ekstubering vil bli utført etter fullstendig gjenoppretting av luftveisrefleksene. Pasientene vil bli overført til post-anestesiavdelingen, og i henhold til den modifiserte Aldrete utskrivningsskalaen, vil pasientene flyttes til avdelingen når pasienten oppnår en Aldrete-score på 9/10.¹⁶ MBP, hjertefrekvens og VAS smertescore vil bli notert umiddelbart ved ankomst til post-anestesiavdelingen og 2, 6, 12, 18 og 24 timer postoperativt. Alle pasienter vil få paracetamol postoperativt 1 g IV hver 8. time frem til utskrivning. Redningsanalgesi vil bli gitt i form av IV morfin 3 mg bolus dersom smerteskåren var >3 med en maksimal tillatt daglig dose på 0,5 mg/kg/24 timer. Tidspunktet for den første redningsanalgesien og den totale mengden morfin gitt i løpet av de første 24 timene postoperativt vil bli registrert i de tre gruppene.

Bivirkninger som kvalme, oppkast, sedasjon, hallusinasjoner, respirasjonsdepresjon (respirasjonsfrekvens <10/min.), Postoperativ kvalme og oppkast (PONV) som bivirkninger av morfin vil bli registrert ved ankomst til PACU og 2, 6, 12, 18 og 24 timer postoperativt på en firepunkts verbal skala¹⁷: (ingen =ingen kvalme, mild = kvalme men ingen oppkast, moderat = oppkast ett anfall, alvorlig = brekninger >ett angrep). 0,1 mg/kg IV ondansetron vil bli gitt til pasienter med moderat eller alvorlig postoperativ kvalme og oppkast.

Sedasjon vil bli vurdert og skåret på samme tidspunkt for vurdering av VAS av smerte 2, 6, 12, 18 og 24 timer postoperativt og i utvinningsrommet med Ramsay-score¹⁸: (1 = engstelig eller rastløs eller begge deler; 2 = samarbeidsvillig , orientert og rolig; 3 = svarer på kommandoer; 4 = rask respons på en stimulus; 5 = treg respons på en stimulus, og 6 = ingen respons på stimulus) overdrevent høyt sedasjonsnivå med Ramsay 5 eller 6, tilstrekkelig sedasjonsnivå krever observasjon med Ramsay 2 til 4 og utilstrekkelig eller utilstrekkelig sedasjonsnivå med Ramsay 1.

Statistiske metoder:

Prøvestørrelsesbegrunnelse:

Målet med denne studien er å sammenligne de analgetiske effektene av perioperativ IV-infusjon av dexmedetomidin og preoperativ oral gabapentin hos pasienter som gjennomgår modifisert radikal mastektomikirurgi. Basert på tidligere arbeid av (Grover et al., 2009)¹⁹, som rapporterte at gjennomsnittlig varighetstid for første redningsanalgesi var 90±61,1 minutter og (Alzeftawy & Elsheikh 2015)²⁰ som rapporterte 125 ± 25,7 minutter for infusjon av Dexmedetomidin. Bruk av kraft 80 % og 5 % signifikansnivå; 30 pasienter i hver gruppe vil være nødvendig. Prøvestørrelsen beregnes ved å bruke G*Power-programmet²¹ (Universitetet i Düsseldorf, Düsseldorf, Tyskland).

Statistisk analyse:

Data vil bli analysert ved hjelp av IBM SPSS avansert statistikk (Statistical Package for Social Sciences), versjon 24 (SPSS Inc., Chicago, IL). Numeriske data vil bli beskrevet som gjennomsnitt og standardavvik eller median og rekkevidde. Data vil bli utforsket for normalitet ved å bruke Kolmogrov-Smirnov-testen og Shapiro-Wilk-testen. Sammenligninger mellom 3 grupper for normalfordelte numeriske variabler vil bli gjort ved hjelp av ANOVA, mens for ikke-normalfordelte numeriske variabler vil bli gjort ved Kruskal Wallis test. En p-verdi mindre enn eller lik 0,05 vil bli ansett som statistisk signifikant. Alle tester vil være todelte.

Kategoriske data vil bli beskrevet som tall og prosenter, og sammenligninger vil bli gjort med chi square test eller fisher eksakt etter behov.