IV Dexmedetomidin vs Oral Gabapentin og deres kombination til postoperativ analgesi hos kræftpatienter, der gennemgår modificeret radikal mastektomi

Introduktion:

Brystkræft er den mest almindelige maligne tumor blandt kvinder med en forekomst på omkring 2,1 millioner kvinder hvert år. Det er den største kræftrelaterede dødelighed blandt kvinder, ca. 15 % af al kræftdødelighed. Derudover følger Egypten den internationale forekomst, hvor brystkræft er den mest almindelige malignitet blandt kvinder med 18.660 patienter hvert år.¹ Modificeret radikal mastektomi (MRM) er en af ​​de vigtigste kirurgiske behandlinger af brystkræft. Det er derfor en konto for 31% af alle brystoperationer.² Den almindelige modalitet for anæstesi til MRM er generel anæstesi med eller uden regionale blokeringer.³

Næsten omkring 40-60 % af brystopererede patienter udvikler alvorlige akutte postoperative smerter.⁴ Opioider er de nuværende bedste standardlægemidler til postoperativ smertelindring, men udsættelse for store doser af opioider fører til flere bivirkninger såsom langvarig sedation, respirationsdepression, kvalme og opkastning.⁵ Desuden hæmmer brugen af ​​opioider cellemedieret immunitet med en stigning i tumorangiogenese, cellemigration og metastase ud over progressionen af ​​cellecyklussen. Derfor anbefales andre planer end opioider uden at miste ordentlig og effektiv analgesi, især hos brystkræftpatienter, som er mere følsomme over for at udvikle opioidtolerance og afhængighed.⁶ Så det blev en nødvendighed at finde sikre analgetiske teknikker til disse patienter ved at bruge forskellige teknikker som adjuverende terapier eller multimodal analgesi ved at kombinere forskellige lægemidler med forskellige virkningsmekanismer for at øge kvaliteten af ​​postoperativ analgesi og reducere behovet for høje doser af systemisk opioider og deres relaterede sideafhængighed.⁷'⁸

Alfa-2-agonister inklusive clonidin og dexmedetomidin er blevet brugt perioperativt. Dexmedetomidin er forskellig fra clonidin i to egenskaber. Den har mere affinitet til alfa-2-receptoren (8 gange så stor som clonidin) og er lettere at titrere.⁹ Dexmedetomidin er også en meget selektiv alfa-2 adrenerg receptoragonist, der har beroligende, smertestillende, bedøvende besparende egenskaber uden at forårsage respirationsdepression.¹⁰ Dexmedetomidin kan være en god anæstetisk præmedicinering på grund af dets sympatolytiske effekt til at dæmpe den sympatiske stressreaktion på perioperative belastninger som laryngoskopi og intubation.¹¹ Den analgetiske effekt, som dexmedetomidin giver, medieres hovedsageligt gennem interaktion ved alfa-2a i rygmarven, hvor lægemiddelaktivitet dæmper nociceptiv signaltransduktion. Og selvom dexmedetomidin, når det gives alene, er blevet dokumenteret at reducere smerte, har det en synergistisk eller additiv effekt, når det kombineres med opioider.¹²

Et andet lovende lægemiddel til postoperativ smertebehandling er gabapentin. Det binder sig til α-2 δ-underenheden af ​​spændingsstyrede calciumkanaler og forhindrer frigivelsen af ​​nociceptive neurotransmittere som glutamat, substans P og noradrenalin.¹³ Beviser tyder på, at ud over dets effektivitet som smertestillende middel til patienter med neuropatisk smerte og kroniske smertesyndromer, giver gabapentin også effektiv postoperativ analgesi, når det gives før en operation.¹⁴'¹⁵ Derfor ville kombinationen af ​​IV dexmedetomidin og oral gabapentin på grund af deres analgetiske virkninger være mere effektiv til at reducere postoperativt analgetikaforbrug og give forlænget postoperativ analgesi efter en modificeret radikal mastektomi.

Så vidt forskernes bedste viden er, er sammenligning af effekten af ​​perioperativ intravenøs dexmedetomidininfusion, præoperativ oral gabapentin og deres kombination på det samlede forbrug af intraoperative og postoperative opioider hos patienter, der gennemgår modificeret radikal mastektomi, ikke tidligere undersøgt.

Formålet med arbejdet:

Dette arbejde er en komparativ undersøgelse, der har til formål at sammenligne de smertestillende virkninger af perioperativ IV-infusion af dexmedetomidin, præoperativ oral gabapentin og deres kombination hos patienter, der gennemgår modificeret radikal mastektomioperation vedrørende tidspunktet for første redningsanalgesi, postoperativt morfinforbrug og mulige komplikationer.

Mål:

For at vurdere de analgetiske resultater af perioperativ IV-infusion af dexmedetomidin, præoperativ oral gabapentin og deres kombination til at kontrollere akut postoperativ smerte ved modificeret radikal mastektomi vedrørende:

• Tidspunktet for første redningsanalgesi i de første 24 timer postoperativt.
• Intraoperativt fentanylforbrug.
• Postoperativt morfinforbrug.
• Postoperative VAS-score.
• Intra- og postoperative komplikationer af undersøgelsesmedicin.

Hypotese:

Vi antager, at kombinationen af ​​præoperativ oral gabapentin og intraoperativ IV dexmedetomidininfusion kan give mere analgetisk effekt end begge lægemidler alene i form af at forsinke den første rednings-analgesitid, reducere den samlede mængde opioidforbrug og forbedre postoperativ VAS-score.

Etiske overvejelser:

Denne undersøgelse vil blive udført efter godkendelse af forskningsudvalget for afdelingen for anæstesi, kirurgisk intensivafdeling og smertebehandling på Kasr Alainy Hospital, Cairo University, og den etiske komité ved Det Medicinske Fakultet, Cairo University. Informeret samtykke vil blive taget fra alle patienter inkluderet i undersøgelsen.

Metode:

Patienterne vil blive vurderet dagen før operationen i et præoperativt besøg for at evaluere deres medicinske status, laboratorieundersøgelser og for at opfylde alle ovenstående inklusions- og eksklusionskriterier. Patienterne vil blive instrueret i, hvordan de rapporterer smerte ved hjælp af den visuelle analoge skala (VAS)-scorevurdering, hvor 0 = "ingen smerte" og 10 = "værst mulig smerte". Alle grupper i undersøgelsen vil blive præmedicineret med I.V 0,02 mg/kg midazolam 30 minutter præoperativt. Hjertefrekvens (HR), gennemsnitligt arterielt blodtryk (MBP) vil blive overvåget før induktion af anæstesi (baseline-værdier), umiddelbart før kirurgisk incision og med 15 minutters intervaller intraoperativt. Patienterne vil også blive tilfældigt fordelt i tre ligeværdige sammenlignelige grupper, hver af dem 30 patienter, ved hjælp af computergenererede tilfældige tal.

D-gruppe: Patienterne vil modtage to orale placebokapsler (stivelseskapsler) 1 time før operationen og derefter modtage en ladningsdosis på 1 µg/kg dexmedetomidin lavet til 50 ml med normalt saltvand og givet intravenøst ​​lige før induktion af anæstesi over 10 minutter mens patientens vitale tegn overvåges efterfulgt af intravenøs infusion af dexmedetomidin fortyndet i normalt saltvand med en dosis på 0,5 µg/kg/time starter med induktion af anæstesi med en hastighed på 10 ml/time gennem identisk sprøjtepumpe indtil huden lukkes.

G-gruppe: Patienterne vil modtage to orale gabapentin (300 mg) kapsler på i alt 600 mg gabapentin (Neurontin; Pfizer, Cairo, Egypten) 1 time før operationen og derefter modtage 50 ml normalt saltvand givet intravenøst ​​lige før induktion af anæstesi over 10 minutter, mens patientens vitale tegn overvåget efterfulgt af intravenøs normal saltvandsinfusion intraoperativt starter med induktion af anæstesi med en hastighed på 10 ml/time gennem identisk sprøjtepumpe indtil huden lukkes.

DG-gruppe: Patienterne vil modtage to gabapentin (300 mg) kapsler på i alt 600 mg gabapentin 1 time før operationen, og derefter vil de modtage en ladningsdosis på 1 µg/kg dexmedetomidin lavet til 50 ml med normalt saltvand og givet intravenøst ​​lige før induktion af anæstesi over 10 minutter, mens patientens vitale tegn overvåges efterfulgt af intravenøs infusion af dexmedetomidin fortyndet i normalt saltvand med en dosis på 0,5 µg/kg/time starter med induktion af anæstesi med en hastighed på 10 ml/time gennem identisk sprøjtepumpe indtil huden lukning.

Dexmedetomidin eller saltvandsinfusionsbelastning startede 10 minutter før induktion af anæstesi, mens patientens vitale tegn blev overvåget, og vedligeholdelse startede med induktion af anæstesi og fortsatte, indtil huden lukkede ved slutningen af ​​operationen.

Denne undersøgelse er en dobbeltblind undersøgelse, så hverken deltagerne eller forsøgslederne ved, hvem der modtager en bestemt behandling. Lægemidlerne vil blive tilberedt af en anæstesilæge, der ikke har nogen yderligere rolle i undersøgelsen, doserne af administrerede IV-lægemidler vil blive beregnet i henhold til patientens kropsvægt, og de vil blive leveret som to sprøjter mærket henholdsvis som: (påfyldning) sprøjter, som vil indeholder 50 ml normalt saltvand eller en startdosis af dexmedetomidin lavet til 50 ml med normalt saltvand, og begge vil blive givet intravenøst ​​over 10 minutter lige før induktion af anæstesi, mens patientens vitale tegn overvåges og (vedligeholdelse) sprøjter, der vil indeholde normalt saltvand eller en vedligeholdelsesdosis af dexmedetomidin fortyndet i normalt saltvand, og begge vil blive givet intravenøst ​​med induktion af anæstesi med en hastighed på 10 ml/time og fortsættes indtil huden lukkes. Alle sprøjtepumper vil blive brugt i undersøgelsen vil være identiske. Ud over dette vil både placebokapsler (stivelseskapsler) og gabapentinkapsler (Neurontin 300mg) være identiske med gule kapsler og kapsler i form. Det kirurgiske team, patienterne, anæstesiologerne og de efterforskere, der var ansvarlige for at indsamle intraoperative og postoperative registrerede data, kendte heller ikke til gruppernes tildeling.

3. Anæstesibehandling:

Patienterne, der er inkluderet i undersøgelsen, vil blive holdt fastende i mindst seks timer før operationen og vil blive overvåget kontinuerligt ved hjælp af elektrokardiografi, ikke-invasivt blodtryk, perifer iltmætning og end-tidal kuldioxid - ved hjælp af Datex-Ohmeda S5 anæstesimonitor , modelnr: USE1913A - under hele det kirurgiske indgreb. Den intravenøse (IV) adgang vil blive sikret ved hjælp af en 20 gauge (G) kanyle til IV-væskestyring og en anden IV-adgang til infusion af undersøgelseslægemidlerne.

Induktion af generel anæstesi i alle undersøgelsesgrupper vil blive udført med et regime på IV 2 μcg/kg fentanyl og propofol IV 2 mg/kg. Tracheal intubation vil blive lettet ved at bruge 0,5 mg/kg IV af Atracurium. Anæstesi vil blive opretholdt med inhaleret sevofluran i oxygenberiget luft (FiO 2=0,5), og supplerende doser atracurium (0,1 mg/kg) IV vil blive administreret efter behov styret af en nervestimulator. Alle patienter vil blive ventileret mekanisk med det formål at holde kuldioxid i endetiden inden for området 30-35 mmHg. Alle patienter vil modtage 1 g IV paracetamol. Det samlede intraoperative fentanylforbrug vil blive registreret i alle undersøgelsesgrupper. Bispektralt indeks (BIS) vil blive brugt til at overvåge dybden af ​​anæstesi, med mål BIS-værdier fra 40 til 60, fordi alle undersøgelsesmidlerne har en synergistisk effekt med inhaleret anæstesi.

Ringeracetat vil blive infunderet for at erstatte væskemangel, vedligeholdelse og tab. Hypotension vil blive defineret som MBP mindre end 60 mmHg eller mindre end 70 % fra baseline. Episoder af hypotension vil blive behandlet med ringeracetatbolus og/eller 5 mg efedrin i trinvise doser for at holde det gennemsnitlige blodtryk over 70 mmHg. Yderligere bolusdoser af fentanyl 0,5 µg/kg vil blive givet, hvis det gennemsnitlige blodtryk eller hjertefrekvens stiger til over 20 % af basislinjeværdierne.

Ved afslutningen af ​​operationen vil den resterende neuromuskulære blokade blive vendt med neostigmin (0,05 mg/kg) og atropin (0,02 mg/kg), og ekstubering vil blive udført efter fuldstændig genopretning af luftvejsreflekserne. Patienterne vil blive overført til post-anæstesi-afdelingen, og i henhold til den modificerede Aldrete-udskrivningsskala vil patienterne blive flyttet til afdelingen, når patienten opnår en Aldrete-score på 9/10.¹⁶ MBP, hjertefrekvens og VAS smertescore vil blive noteret umiddelbart ved ankomst til post-anæstesiafdelingen og 2, 6, 12, 18 og 24 timer postoperativt. Alle patienter vil få paracetamol postoperativt 1 g IV hver 8. time indtil udskrivelsen. Redningsanalgesi vil blive givet i form af IV morfin 3 mg bolus, hvis smertescore var >3 med en maksimal tilladt daglig dosis på 0,5 mg/kg/24 timer. Tidspunktet for den første redningsanalgesi og den samlede mængde morfin givet i de første 24 timer postoperativt vil blive registreret i de tre grupper.

Bivirkninger såsom kvalme, opkastning, sedation, hallucinationer, respirationsdepression (respirationsfrekvens <10/min.), Postoperativ kvalme og opkastning (PONV) som bivirkninger af morfin vil blive registreret ved ankomst til PACU og 2, 6, 12, 18 og 24 timer postoperativt på en firepunkts verbal skala¹⁷: (ingen = ingen kvalme, mild = kvalme men ingen opkastning, moderat = opkastning et anfald, svær = opkastning >et anfald). 0,1 mg/kg IV ondansetron vil blive givet til patienter med moderat eller svær postoperativ kvalme og opkastning.

Sedation vil blive vurderet og scoret på samme tidspunkter for vurdering af VAS af smerte 2, 6, 12, 18 og 24 timer postoperativt og i opvågningsrummet med Ramsay-score¹⁸: (1 = angst eller rastløs eller begge dele; 2 = samarbejdsvillig , orienteret og rolig; 3 = reagerer på kommandoer; 4 = hurtig reaktion på en stimulus; 5 = træg reaktion på en stimulus og 6 = ingen reaktion på stimulus) overdrevent højt Sedationsniveau med Ramsay 5 eller 6, passende sedationsniveauer kræver observation med Ramsay 2 til 4 og utilstrækkeligt eller utilstrækkeligt sedationsniveau med Ramsay 1.

Statistiske metoder:

Begrundelse for prøvestørrelse:

Formålet med denne undersøgelse er at sammenligne de analgetiske virkninger af perioperativ IV-infusion af dexmedetomidin og præoperativ oral gabapentin hos patienter, der gennemgår modificeret radikal mastektomikirurgi. Baseret på det tidligere arbejde af (Grover et al., 2009)¹⁹, som rapporterede, at den gennemsnitlige varighed af første redningsanalgesi var 90±61,1 minutter og (Alzeftawy & Elsheikh 2015)²⁰ som rapporterede 125 ± 25,7 minutter for Dexmedetomidin-infusion. Brug af strøm 80% og 5% signifikansniveau; Der kræves 30 patienter i hver gruppe. Stikprøvestørrelsen beregnes ved hjælp af G*Power-programmet²¹ (Universitetet i Düsseldorf, Düsseldorf, Tyskland).

Statistisk analyse:

Data vil blive analyseret ved hjælp af IBM SPSS avanceret statistik (Statistical Package for Social Sciences), version 24 (SPSS Inc., Chicago, IL). Numeriske data vil blive beskrevet som middelværdi og standardafvigelse eller median og interval. Data vil blive udforsket for normalitet ved hjælp af Kolmogrov-Smirnov-testen og Shapiro-Wilk-testen. Sammenligninger mellem 3 grupper for normalfordelte numeriske variable vil blive udført ved hjælp af ANOVA, mens for ikke-normalfordelte numeriske variable vil blive udført ved Kruskal Wallis test. En p-værdi mindre end eller lig med 0,05 vil blive betragtet som statistisk signifikant. Alle prøver vil være to-halede.

Kategoriske data vil blive beskrevet som tal og procenter, og sammenligninger vil blive udført ved chi square test eller fisher exact efter behov.