IV Dexmedetomidin vs. orales Gabapentin und ihre Kombination zur postoperativen Analgesie bei Krebspatienten, die sich einer modifizierten radikalen Mastektomie unterziehen

Einführung:

Brustkrebs ist der häufigste bösartige Tumor bei Frauen und tritt jedes Jahr bei etwa 2,1 Millionen Frauen auf. Die höchste krebsbedingte Sterblichkeit liegt bei Frauen bei etwa 15 % der gesamten Krebssterblichkeit. Darüber hinaus folgt Ägypten der internationalen Inzidenz, wobei Brustkrebs mit 18.660 Patienten pro Jahr die häufigste bösartige Erkrankung bei Frauen ist.¹ Die modifizierte radikale Mastektomie (MRM) ist eine der wichtigsten chirurgischen Behandlungen von Brustkrebs. Demnach macht sie 31 % aller Brustoperationsfälle aus.² Die übliche Anästhesiemethode bei MRM ist die Vollnarkose mit oder ohne regionale Blockaden.³

Fast etwa 40–60 % der Brustoperationspatientinnen entwickeln starke akute postoperative Schmerzen.⁴ Opioide sind derzeit die besten Standardmedikamente zur postoperativen Schmerzlinderung. Allerdings führt die Exposition gegenüber hohen Opioiddosen zu zahlreichen Nebenwirkungen wie verlängerter Sedierung, Atemdepression, Übelkeit und Erbrechen.⁵ Darüber hinaus hemmt der Einsatz von Opioiden die zellvermittelte Immunität mit einer Zunahme der Tumorangiogenese, Zellmigration und Metastasierung zusätzlich zum Fortschreiten des Zellzyklus. Daher werden andere Pläne als Opioide empfohlen, ohne dass die richtige und wirksame Analgesie verloren geht, insbesondere bei Brustkrebspatientinnen, die empfindlicher auf die Entwicklung einer Opioidtoleranz und -abhängigkeit reagieren.⁶ Daher wurde es notwendig, sichere Analgetika für diese Patienten zu finden, indem verschiedene Techniken wie adjuvante Therapien oder multimodale Analgesie eingesetzt werden, indem verschiedene Medikamente mit unterschiedlichen Wirkmechanismen miteinander kombiniert werden, um die Qualität der postoperativen Analgesie zu verbessern und den Bedarf an hohen systemischen Dosen zu verringern Opioide und die damit verbundene Nebenabhängigkeit.⁷'⁸

Perioperativ wurden Alpha-2-Agonisten wie Clonidin und Dexmedetomidin eingesetzt. Dexmedetomidin unterscheidet sich von Clonidin in zwei Eigenschaften. Es hat eine höhere Affinität zum Alpha-2-Rezeptor (8-mal so viel wie Clonidin) und ist leichter zu titrieren.⁹ Außerdem ist Dexmedetomidin ein hochselektiver Agonist des Alpha-2-Rezeptors, der sedierende, analgetische und anästhetikasparende Eigenschaften hat, ohne eine Atemdepression zu verursachen.¹⁰ Dexmedetomidin kann aufgrund seiner sympatholytischen Wirkung zur Abschwächung der sympathischen Stressreaktion auf perioperative Belastungen wie Laryngoskopie und Intubation eine gute Anästhesieprämedikation sein.¹¹ Die analgetische Wirkung von Dexmedetomidin wird hauptsächlich durch die Interaktion an Alpha-2a im Rückenmark vermittelt, wo die Arzneimittelaktivität die nozizeptive Signalübertragung abschwächt. Und obwohl Dexmedetomidin bei alleiniger Gabe nachweislich Schmerzen lindert, hat es in Kombination mit Opioiden eine synergistische oder additive Wirkung.¹²

Ein weiteres vielversprechendes Medikament zur postoperativen Schmerzbehandlung ist Gabapentin. Es bindet an die α-2δ-Untereinheit spannungsgesteuerter Kalziumkanäle und verhindert die Freisetzung nozizeptiver Neurotransmitter wie Glutamat, Substanz P und Noradrenalin.¹³ Es gibt Hinweise darauf, dass Gabapentin neben seiner Wirksamkeit als Analgetikum bei Patienten mit neuropathischen Schmerzen und chronischen Schmerzsyndromen auch eine wirksame postoperative Analgesie bewirkt, wenn es vor einer Operation verabreicht wird.¹⁴'¹⁵ Daher wäre die Kombination von intravenösem Dexmedetomidin und oralem Gabapentin aufgrund ihrer analgetischen Wirkung wirksamer bei der Reduzierung des postoperativen Analgetikaverbrauchs und der Gewährleistung einer längeren postoperativen Analgesie nach einer modifizierten radikalen Mastektomie.

Nach bestem Wissen der Forscher wurde der Vergleich der Wirkung einer perioperativen intravenösen Dexmedetomidin-Infusion, eines präoperativen oralen Gabapentins und ihrer Kombination auf den Gesamtverbrauch an intraoperativen und postoperativen Opioiden bei Patienten, die sich einer modifizierten radikalen Mastektomie unterzogen, bisher nicht untersucht.

Ziel der Arbeit:

Bei dieser Arbeit handelt es sich um eine vergleichende Studie, die darauf abzielt, die analgetischen Wirkungen einer perioperativen IV-Infusion von Dexmedetomidin, präoperativem oralem Gabapentin und deren Kombination bei Patienten, die sich einer modifizierten radikalen Mastektomie unterziehen, hinsichtlich des Zeitpunkts der ersten Rettungsanalgesie, des postoperativen Morphinkonsums und möglicher Komplikationen zu vergleichen.

Ziele:

Zur Beurteilung der analgetischen Ergebnisse der perioperativen IV-Infusion von Dexmedetomidin, präoperativem oralem Gabapentin und ihrer Kombination bei der Kontrolle akuter postoperativer Schmerzen bei der modifizierten radikalen Mastektomie in Bezug auf:

• Der Zeitpunkt der ersten Notfallanalgesie während der ersten 24 Stunden nach der Operation.
• Intraoperativer Fentanylkonsum.
• Postoperativer Morphinkonsum.
• Postoperative VAS-Scores.
• Intra- und postoperative Komplikationen der Studienmedikamente.

Hypothese:

Wir gehen davon aus, dass die Kombination von präoperativem oralem Gabapentin und intraoperativer intravenöser Dexmedetomidin-Infusion eine stärkere analgetische Wirkung haben kann als jedes Medikament allein, und zwar in Form einer Verzögerung der ersten Analgesiezeit, einer Reduzierung der Gesamtmenge des Opioidkonsums und einer Verbesserung des postoperativen VAS-Scores.

Ethische Überlegungen:

Diese Studie wird nach Genehmigung des Forschungsausschusses der Abteilung für Anästhesie, chirurgische Intensivstation und Schmerztherapie im Kasr Alainy Hospital der Universität Kairo und des Ethikausschusses der medizinischen Fakultät der Universität Kairo durchgeführt. Von allen in die Studie einbezogenen Patienten wird eine Einverständniserklärung eingeholt.

Methodik:

Die Patienten werden am Tag vor der Operation in einem präoperativen Besuch untersucht, um ihren Gesundheitszustand zu beurteilen, Laboruntersuchungen durchzuführen und alle oben genannten Einschluss- und Ausschlusskriterien zu erfüllen. Den Patienten wird erklärt, wie sie Schmerzen anhand der Bewertung der visuellen Analogskala (VAS) melden können, wobei 0 = „kein Schmerz“ und 10 = „stärkster möglicher Schmerz“ ist. Alle Gruppen der Studie werden 30 Minuten präoperativ mit 0,02 mg/kg Midazolam intravenös vorbehandelt. Herzfrequenz (HR) und mittlerer arterieller Blutdruck (MBP) werden vor der Einleitung der Anästhesie (Grundwerte), unmittelbar vor dem chirurgischen Einschnitt und in Abständen von 15 Minuten intraoperativ überwacht. Außerdem werden die Patienten mithilfe computergenerierter Zufallszahlen nach dem Zufallsprinzip in drei gleiche vergleichbare Gruppen mit jeweils 30 Patienten eingeteilt.

D-Gruppe: Die Patienten erhalten 1 Stunde vor der Operation zwei orale Placebo-Kapseln (Stärkekapseln) und erhalten dann eine Aufsättigungsdosis von 1 µg/kg Dexmedetomidin, die mit normaler Kochsalzlösung auf 50 ml aufgefüllt und unmittelbar vor Einleitung der Anästhesie über 10 Minuten intravenös verabreicht wird Während die Vitalfunktionen des Patienten überwacht werden, gefolgt von einer intravenösen Infusion von Dexmedetomidin, verdünnt in normaler Kochsalzlösung, mit einer Dosis von 0,5 µg/kg/Stunde, beginnt mit der Einleitung einer Anästhesie mit einer Geschwindigkeit von 10 ml/Stunde durch eine identische Spritzenpumpe bis zum Verschluss der Haut.

G-Gruppe: Die Patienten erhalten 1 Stunde vor der Operation zwei orale Gabapentin-Kapseln (300 mg) für insgesamt 600 mg Gabapentin (Neurontin; Pfizer, Kairo, Ägypten) und erhalten dann unmittelbar vor der Einleitung 50 ml normale Kochsalzlösung intravenös verabreicht Anästhesie über 10 Minuten, während die Vitalfunktionen des Patienten überwacht werden, gefolgt von einer intravenösen Infusion normaler Kochsalzlösung. Die intraoperative Behandlung beginnt mit der Einleitung einer Anästhesie mit einer Rate von 10 ml/Stunde durch eine identische Spritzenpumpe bis zum Verschluss der Haut.

DG-Gruppe: Die Patienten erhalten 1 Stunde vor der Operation zwei Gabapentin-Kapseln (300 mg) mit insgesamt 600 mg Gabapentin und erhalten dann eine Aufsättigungsdosis von 1 µg/kg Dexmedetomidin, die mit normaler Kochsalzlösung auf 50 ml aufgefüllt und kurz zuvor intravenös verabreicht wird Einleitung der Anästhesie über 10 Minuten, während die Vitalfunktionen des Patienten überwacht werden, gefolgt von einer intravenösen Infusion von Dexmedetomidin, verdünnt in normaler Kochsalzlösung, mit einer Dosis von 0,5 µg/kg/Stunde. Beginnt mit der Einleitung einer Anästhesie mit einer Rate von 10 ml/Stunde durch eine identische Spritzenpumpe bis zur Haut Schließung.

Die Infusionsbeladung mit Dexmedetomidin oder Kochsalzlösung begann 10 Minuten vor der Einleitung der Anästhesie, während die Vitalfunktionen des Patienten überwacht wurden. Die Erhaltungstherapie begann mit der Einleitung der Anästhesie und dauerte bis zum Hautverschluss am Ende der Operation.

Da es sich bei dieser Studie um eine Doppelblindstudie handelt, wissen weder die Teilnehmer noch die Experimentatoren, wer eine bestimmte Behandlung erhält. Die Medikamente werden von einem Anästhesisten zubereitet, der keine weitere Rolle in der Studie spielt. Die Dosen der intravenös verabreichten Medikamente werden anhand des Körpergewichts des Patienten berechnet und in Form von zwei Spritzen mit der Bezeichnung „(Lade-)Spritzen“ geliefert enthalten 50 ml normale Kochsalzlösung oder eine Aufsättigungsdosis Dexmedetomidin, die mit normaler Kochsalzlösung auf 50 ml gebracht wird, und beide werden über 10 Minuten unmittelbar vor Einleitung der Anästhesie intravenös verabreicht, während die Vitalfunktionen des Patienten überwacht werden und (Erhaltungs-)Spritzen, die normale Kochsalzlösung enthalten, oder a Die Erhaltungsdosis von Dexmedetomidin, verdünnt in normaler Kochsalzlösung, wird intravenös verabreicht, wobei die Anästhesie mit einer Geschwindigkeit von 10 ml/Stunde eingeleitet und bis zum Verschluss der Haut fortgesetzt wird. Alle in der Studie verwendeten Spritzenpumpen sind identisch. Darüber hinaus sind sowohl Placebo-Kapseln (Stärkekapseln) als auch Gabapentin-Kapseln (Neurontin 300 mg) identisch aussehende Kapseln in gelber Farbe und Kapselform. Auch das Operationsteam, die Patienten, die Anästhesisten und die für die Erhebung der intra- und postoperativ aufgezeichneten Daten verantwortlichen Prüfärzte wussten nichts über die Gruppenzuordnung.

3. Anästhesiemanagement:

Die in die Studie einbezogenen Patienten werden vor der Operation mindestens sechs Stunden lang nüchtern gehalten und kontinuierlich mittels Elektrokardiographie, nicht-invasivem Blutdruck, peripherer Sauerstoffsättigung und endexspiratorischem Kohlendioxid überwacht – mit dem Anästhesiemonitor Datex-Ohmeda S5 , Modellnummer: USE1913A – während des gesamten chirurgischen Eingriffs. Der intravenöse (IV) Zugang wird mit einer 20-Gauge-Kanüle (G) für das IV-Flüssigkeitsmanagement und einem weiteren IV-Zugang für die Infusion der Studienmedikamente gesichert.

Die Einleitung einer Vollnarkose erfolgt in allen Studiengruppen unter Verwendung einer Gabe von 2 μcg/kg Fentanyl i.v. und 2 mg/kg Propofol i.v. Die tracheale Intubation wird durch die Gabe von 0,5 mg/kg i.v. Atracurium erleichtert. Die Anästhesie wird mit inhaliertem Sevofluran in sauerstoffangereicherter Luft (FiO 2 = 0,5) aufrechterhalten und bei Bedarf werden unter Anleitung eines Nervenstimulators Aufstockungsdosen von Atracurium (0,1 mg/kg) i.v. verabreicht. Alle Patienten werden mechanisch beatmet, um den endexspiratorischen Kohlendioxidwert im Bereich von 30–35 mmHg zu halten. Alle Patienten erhalten 1 g intravenös verabreichtes Paracetamol. Der gesamte intraoperative Fentanylverbrauch wird in allen Studiengruppen erfasst. Der Bispektralindex (BIS) wird zur Überwachung der Anästhesietiefe mit angestrebten BIS-Werten von 40 bis 60 verwendet, da alle Studienmedikamente eine synergistische Wirkung mit der Inhalationsanästhesie haben.

Ringeracetat wird infundiert, um Flüssigkeitsdefizite, -erhaltung und -verluste auszugleichen. Hypotonie wird als MBP von weniger als 60 mmHg oder weniger als 70 % vom Ausgangswert definiert. Hypotonie-Episoden werden mit Ringer-Acetat-Boli und/oder 5 mg Ephedrin in schrittweisen Dosen behandelt, um den mittleren Blutdruck über 70 mmHg zu halten. Zusätzliche Bolusdosen von 0,5 µg/kg Fentanyl werden verabreicht, wenn der mittlere Blutdruck oder die Herzfrequenz über 20 % der Ausgangswerte ansteigt.

Am Ende der Operation wird die verbleibende neuromuskuläre Blockade mit Neostigmin (0,05 mg/kg) und Atropin (0,02 mg/kg) aufgehoben und nach vollständiger Wiederherstellung der Atemwegsreflexe eine Extubation durchgeführt. Die Patienten werden auf die Postanästhesiestation verlegt und dann gemäß der modifizierten Aldrete-Entlassungsskala auf die Station verlegt, wenn der Patient einen Aldrete-Score von 9/10 erreicht.¹⁶ MBP, Herzfrequenz und VAS-Schmerzwert werden sofort bei der Ankunft auf der Postanästhesiestation und 2, 6, 12, 18 und 24 Stunden nach der Operation notiert. Alle Patienten erhalten postoperativ alle 8 Stunden 1 g Paracetamol i.v. bis zur Entlassung. Eine Rettungsanalgesie wird in Form von 3-mg-Morphin-Bolus intravenös verabreicht, wenn der Schmerzwert >3 war, mit einer maximal zulässigen Tagesdosis von 0,5 mg/kg/24 Stunden. Der Zeitpunkt der ersten Rettungsanalgesie und die in den ersten 24 Stunden nach der Operation verabreichte Gesamtmenge an Morphin werden in den drei Gruppen aufgezeichnet.

Nebenwirkungen wie Übelkeit, Erbrechen, Sedierung, Halluzinationen, Atemdepression (Atemfrequenz <10/Min.), Postoperative Übelkeit und Erbrechen (PONV) als Nebenwirkungen von Morphin werden bei der Ankunft auf der Intensivstation und 2, 6, 12, 18 und 24 Stunden postoperativ auf einer vierstufigen verbalen Skala¹⁷ erfasst: (keine = keine Übelkeit, leicht = Übelkeit aber kein Erbrechen, mäßig = Erbrechen, ein Anfall, schwer = Erbrechen > ein Anfall). Patienten mit mittelschwerer oder schwerer postoperativer Übelkeit und Erbrechen werden 0,1 mg/kg Ondansetron i.v. verabreicht.

Die Sedierung wird zum gleichen Zeitpunkt wie die VAS der Schmerzen 2, 6, 12, 18 und 24 Stunden nach der Operation und im Aufwachraum mit Ramsay-Scores¹⁸ bewertet und bewertet: (1 = ängstlich oder unruhig oder beides; 2 = kooperativ , orientiert und ruhig; 3 = auf Befehle reagierend; 5 = träge auf einen Reiz reagierend und 6 = keine Reaktion auf einen Reiz Beobachtung bei Ramsay 2 bis 4 und unzureichender oder unzureichender Sedierungsgrad bei Ramsay 1.

Statistische Methoden:

Begründung der Stichprobengröße:

Das Ziel dieser Studie ist es, die analgetischen Wirkungen einer perioperativen intravenösen Infusion von Dexmedetomidin und präoperativem oralem Gabapentin bei Patienten zu vergleichen, die sich einer modifizierten radikalen Mastektomie unterziehen. Basierend auf der früheren Arbeit von (Grover et al., 2009)¹⁹, der die durchschnittliche Dauer der ersten Notfallanalgesie mit 90 ± 61,1 Minuten angegeben hat, und (Alzeftawy & Elsheikh 2015)²⁰, der 125 ± 25,7 Minuten für die Dexmedetomidin-Infusion angegeben hat. Verwendung einer Potenz von 80 % und eines Signifikanzniveaus von 5 %; Es werden 30 Patienten in jeder Gruppe benötigt. Die Stichprobengröße wird mit dem G*Power-Programm²¹ (Universität Düsseldorf, Düsseldorf, Deutschland) berechnet.

Statistische Analyse:

Die Daten werden mit IBM SPSS Advanced Statistics (Statistical Package for Social Sciences), Version 24 (SPSS Inc., Chicago, IL) analysiert. Numerische Daten werden als Mittelwert und Standardabweichung oder Median und Bereich beschrieben. Die Daten werden mithilfe des Kolmogrov-Smirnov-Tests und des Shapiro-Wilk-Tests auf Normalität untersucht. Vergleiche zwischen 3 Gruppen für normalverteilte numerische Variablen werden mithilfe der ANOVA durchgeführt, während für nicht normalverteilte numerische Variablen der Kruskal-Wallis-Test durchgeführt wird. Ein p-Wert kleiner oder gleich 0,05 wird als statistisch signifikant angesehen. Alle Tests werden zweiseitig sein.

Kategoriale Daten werden als Zahlen und Prozentsätze beschrieben und Vergleiche werden je nach Bedarf mittels Chi-Quadrat-Test oder Fisher-Exact-Test durchgeführt.