Dexmedetomidina IV vs Gabapentin orale e loro combinazione per l'analgesia postoperatoria nei pazienti oncologici sottoposti a mastectomia radicale modificata

Introduzione:

Il cancro al seno è il tumore maligno più comune tra le donne con un’incidenza di circa 2,1 milioni di donne ogni anno. Si tratta della maggiore mortalità correlata al cancro tra le donne, pari a circa il 15% di tutta la mortalità per cancro. In aggiunta a ciò, l’Egitto segue l’incidenza internazionale, essendo il cancro al seno il tumore maligno più comune tra le donne con 18.660 pazienti ogni anno.¹ La mastectomia radicale modificata (MRM) è uno dei principali trattamenti chirurgici del cancro al seno. Si tratta quindi del 31% di tutti i casi di chirurgia del seno.² La modalità comune di anestesia per la MRM è l'anestesia generale con o senza blocchi regionali.³

Quasi il 40-60% circa delle pazienti sottoposte a intervento chirurgico al seno sviluppa un grave dolore postoperatorio acuto.⁴ Gli oppioidi sono attualmente i migliori farmaci standard per alleviare il dolore postoperatorio, tuttavia, l'esposizione a grandi dosi di oppioidi porta a molteplici effetti collaterali come sedazione prolungata, depressione respiratoria, nausea e vomito.⁵ Inoltre, l’uso di oppioidi inibisce l’immunità cellulo-mediata con un aumento dell’angiogenesi tumorale, della migrazione cellulare e delle metastasi oltre alla progressione del ciclo cellulare. Pertanto, sono raccomandati piani diversi dagli oppioidi senza perdere un'analgesia adeguata ed efficace, soprattutto nei pazienti con cancro al seno che sono più sensibili allo sviluppo di tolleranza e dipendenza dagli oppioidi.⁶ Pertanto è diventata una necessità trovare tecniche analgesiche sicure per questi pazienti utilizzando diverse tecniche come terapie adiuvanti o analgesia multimodale combinando diversi farmaci con diversi meccanismi d’azione insieme per aumentare la qualità dell’analgesia postoperatoria e diminuire la necessità di alte dosi di farmaci sistemici. oppioidi e la loro dipendenza collaterale correlata.⁷'⁸

Nel periodo perioperatorio sono stati utilizzati gli agonisti alfa-2, tra cui clonidina e dexmedetomidina. La dexmedetomidina è diversa dalla clonidina per due proprietà. Ha maggiore affinità per il recettore alfa-2 (8 volte quello della clonidina) ed è più facile da titolare.⁹ Inoltre, la dexmedetomidina è un agonista altamente selettivo del recettore adrenergico alfa-2 che ha proprietà sedative, analgesiche e di risparmio dell'anestetico senza causare depressione respiratoria.¹⁰ La dexmedetomidina può essere una buona premedicazione anestetica grazie al suo effetto simpaticolitico per attenuare la risposta allo stress simpatico agli stress perioperatori come la laringoscopia e l'intubazione.¹¹ L’effetto analgesico fornito dalla dexmedetomidina è mediato principalmente attraverso l’interazione dell’alfa-2a all’interno del midollo spinale, dove l’attività del farmaco attenua la trasduzione del segnale nocicettivo. E sebbene sia stato documentato che la dexmedetomidina somministrata da sola riduce il dolore, ha un effetto sinergico o additivo se combinata con gli oppioidi.¹²

Un altro farmaco promettente per la gestione del dolore postoperatorio è il gabapentin. Si lega alla subunità α-2 δ dei canali del calcio voltaggio-dipendenti e previene il rilascio di neurotrasmettitori nocicettivi come il glutammato, la sostanza P e la noradrenalina.¹³ Le prove suggeriscono che, oltre alla sua efficacia come analgesico per i pazienti con dolore neuropatico e sindromi dolorose croniche, il gabapentin fornisce anche un'efficace analgesia postoperatoria quando somministrato prima di un intervento chirurgico.¹⁴'¹⁵ Pertanto la combinazione di dexmedetomidina IV e gabapentin orale, a causa dei loro effetti analgesici, sarebbe più efficace nel ridurre il consumo di analgesici postoperatori e nel fornire un'analgesia postoperatoria prolungata dopo una mastectomia radicale modificata.

Per quanto a conoscenza dei ricercatori, il confronto dell’effetto dell’infusione endovenosa perioperatoria di dexmedetomidina, del gabapentin orale preoperatorio e della loro combinazione sul consumo totale di oppioidi intraoperatori e postoperatori in pazienti sottoposti a mastectomia radicale modificata non era stato studiato prima.

Scopo del lavoro:

Questo lavoro è uno studio comparativo che mira a confrontare gli effetti analgesici dell'infusione endovenosa perioperatoria di dexmedetomidina, gabapentin orale preoperatorio e la loro combinazione in pazienti sottoposti a intervento di mastectomia radicale modificata per quanto riguarda il tempo della prima analgesia di salvataggio, il consumo di morfina postoperatorio e le possibili complicanze.

Obiettivi:

Valutare gli esiti analgesici dell'infusione endovenosa perioperatoria di dexmedetomidina, gabapentin orale preoperatorio e la loro combinazione nel controllo del dolore postoperatorio acuto nella mastectomia radicale modificata riguardo a:

• Il momento della prima analgesia di salvataggio durante le prime 24 ore dopo l'intervento.
• Consumo intraoperatorio di fentanil.
• Consumo di morfina postoperatorio.
• Punteggi VAS postoperatori.
• Complicazioni intra e postoperatorie dei farmaci in studio.

Ipotesi:

Partiamo dal presupposto che la combinazione di gabapentin orale preoperatorio e infusione intraoperatoria di dexmedetomidina IV possa fornire un effetto analgesico maggiore rispetto a ciascun farmaco da solo, ritardando il tempo della prima analgesia di salvataggio, riducendo la quantità totale di consumo di oppioidi e migliorando il punteggio VAS postoperatorio.

Considerazioni etiche:

Questo studio sarà condotto dopo l'approvazione del comitato di ricerca del dipartimento di anestesia, terapia intensiva chirurgica e gestione del dolore dell'ospedale Kasr Alainy, Università del Cairo, e del comitato etico della Facoltà di Medicina, Università del Cairo. Il consenso informato sarà raccolto da tutti i pazienti inclusi nello studio.

Metodologia:

I pazienti verranno valutati il ​​giorno prima dell'intervento chirurgico in una visita preoperatoria per valutare il loro stato medico, le indagini di laboratorio e per soddisfare tutti i criteri di inclusione ed esclusione di cui sopra. I pazienti verranno istruiti su come segnalare il dolore utilizzando la valutazione del punteggio della scala analogica visiva (VAS), in cui 0 = "nessun dolore" e 10 = "peggior dolore possibile. Tutti i gruppi dello studio saranno premedicati con 0,02 mg/kg di midazolam e.v. 30 minuti prima dell'intervento. La frequenza cardiaca (HR), la pressione arteriosa media (MBP) saranno monitorate prima dell'induzione dell'anestesia (valori basali), immediatamente prima dell'incisione chirurgica e ad intervalli di 15 minuti durante l'intervento. Inoltre, i pazienti verranno assegnati in modo casuale in tre gruppi comparabili uguali, ciascuno dei quali di 30 pazienti, utilizzando numeri casuali generati dal computer.

Gruppo D: i pazienti riceveranno due capsule placebo orali (capsule di amido) 1 ora prima dell'intervento chirurgico, quindi riceveranno una dose di carico di 1 µg/kg di dexmedetomidina portata a 50 ml utilizzando soluzione salina normale e somministrata per via endovenosa appena prima dell'induzione dell'anestesia nell'arco di 10 minuti mentre i segni vitali del paziente monitorati e seguiti da un'infusione endovenosa di dexmedetomidina diluita in soluzione fisiologica con una dose di 0,5 µg/kg/ora, inizia con l'induzione dell'anestesia ad una velocità di 10 ml/ora attraverso la stessa pompa a siringa fino alla chiusura della pelle.

Gruppo G: i pazienti riceveranno due capsule orali di gabapentin (300 mg) per un totale di 600 mg di gabapentin (Neurontin; Pfizer, Cairo, Egitto) 1 ora prima dell'intervento chirurgico, quindi riceveranno 50 ml di soluzione salina normale somministrata per via endovenosa appena prima dell'induzione dell'intervento chirurgico. L'anestesia per 10 minuti con il monitoraggio dei segni vitali del paziente, seguita dall'infusione endovenosa di soluzione fisiologica normale, inizia durante l'intervento con l'induzione dell'anestesia a una velocità di 10 ml/ora attraverso la stessa pompa a siringa fino alla chiusura della pelle.

Gruppo DG: i pazienti riceveranno due capsule di gabapentin (300 mg) per un totale di 600 mg di gabapentin 1 ora prima dell'intervento chirurgico, quindi riceveranno una dose di carico di 1 µg/kg di dexmedetomidina portata a 50 ml utilizzando soluzione salina normale e somministrata per via endovenosa appena prima l'induzione dell'anestesia per 10 minuti mentre i segni vitali del paziente vengono monitorati seguita da un'infusione endovenosa di dexmedetomidina diluita in soluzione fisiologica con una dose di 0,5 µg/kg/ora inizia con l'induzione dell'anestesia a una velocità di 10 ml/ora attraverso la stessa pompa a siringa fino alla pelle chiusura.

Il caricamento dell'infusione di dexmedetomidina o soluzione salina è iniziato 10 minuti prima dell'induzione dell'anestesia durante il monitoraggio dei segni vitali del paziente, mentre il mantenimento è iniziato con l'induzione dell'anestesia ed è continuato fino alla chiusura della pelle al termine dell'intervento.

Questo studio è in doppio cieco, quindi né i partecipanti né gli sperimentatori sapranno chi sta ricevendo un particolare trattamento. I farmaci verranno preparati da un anestesista che non ha ulteriore ruolo nello studio, le dosi di farmaci somministrati IV saranno calcolate in base al peso corporeo del paziente e verranno fornite sotto forma di due siringhe etichettate rispettivamente come: (caricamento) siringhe che verranno conterranno 50 ml di soluzione salina normale o una dose di carico di dexmedetomidina portata a 50 ml utilizzando soluzione salina normale ed entrambe saranno somministrate per via endovenosa nell'arco di 10 minuti appena prima dell'induzione dell'anestesia mentre i segni vitali del paziente vengono monitorati e siringhe (di mantenimento) che conterranno soluzione salina normale o una la dose di mantenimento di dexmedetomidina diluita in soluzione salina ed entrambe verranno somministrate per via endovenosa con l'induzione dell'anestesia ad una velocità di 10 ml/ora e continuate fino alla chiusura della pelle. Tutte le siringhe che verranno utilizzate nello studio saranno identiche. Oltre a ciò, sia le capsule di placebo (capsule di amido) che le capsule di gabapentin (Neurontin 300 mg) avranno capsule identiche di colore giallo e forma di capsula. Inoltre, l'équipe chirurgica, i pazienti, gli anestesisti e gli investigatori responsabili della raccolta dei dati registrati intraoperatori e postoperatori non erano a conoscenza dell'assegnazione dei gruppi.

3. Gestione dell'anestesia:

I pazienti inclusi nello studio saranno mantenuti a digiuno per almeno sei ore prima dell'intervento chirurgico e saranno monitorati continuamente mediante elettrocardiografia, pressione sanguigna non invasiva, saturazione periferica di ossigeno e anidride carbonica di fine espirazione, utilizzando il monitor per anestesia Datex-Ohmeda S5 , modello n.: USE1913A - durante tutta la procedura chirurgica. L'accesso endovenoso (IV) sarà protetto utilizzando una cannula da 20 G (G) per la gestione dei fluidi IV e un altro accesso IV per l'infusione dei farmaci in studio.

L'induzione dell'anestesia generale in tutti i gruppi di studio sarà eseguita utilizzando un regime di fentanil IV 2 μcg/kg e propofol IV 2 mg/kg. L'intubazione tracheale sarà facilitata utilizzando 0,5 mg/kg IV di Atracurium. L'anestesia verrà mantenuta con sevoflurano inalato in aria arricchita di ossigeno (FiO 2 = 0,5) e dosi aggiuntive di atracurio (0,1 mg/kg) IV verranno somministrate come richiesto guidate da uno stimolatore nervoso. Tutti i pazienti saranno ventilati meccanicamente con l'obiettivo di mantenere l'anidride carbonica di fine espirazione entro l'intervallo di 30-35 mmHg. Tutti i pazienti riceveranno 1 g di paracetamolo IV. Il consumo totale di fentanil intraoperatorio sarà registrato in tutti i gruppi di studio. Per monitorare la profondità dell'anestesia verrà utilizzato l'indice bispettrale (BIS), con valori target BIS compresi tra 40 e 60, poiché tutti i farmaci in studio hanno un effetto sinergico con l'anestesia inalatoria.

L'acetato di Ringer verrà infuso per sostituire qualsiasi deficit, mantenimento e perdite di liquidi. L'ipotensione sarà definita come MBP inferiore a 60 mmHg o inferiore al 70% rispetto al basale. gli episodi di ipotensione saranno trattati con boli di ringer acetato e/o 5 mg di efedrina in dosi incrementali per mantenere la pressione arteriosa media superiore a 70 mmHg. Verranno somministrate ulteriori dosi in bolo di fentanil 0,5 µg/kg se la pressione arteriosa media o la frequenza cardiaca superano il 20% dei valori basali.

Al termine dell'intervento, il blocco neuromuscolare residuo verrà invertito utilizzando neostigmina (0,05 mg/kg) e atropina (0,02 mg/kg) e l'estubazione verrà eseguita dopo il completo recupero dei riflessi delle vie aeree. I pazienti verranno trasferiti all'unità di cura post-anestesia quindi, secondo la scala di dimissione Aldrete modificata, i pazienti verranno trasferiti in reparto quando il paziente raggiunge un punteggio Aldrete di 9/10.¹⁶ MBP, frequenza cardiaca e punteggio del dolore VAS verranno annotati immediatamente all'arrivo nell'unità di cura post-anestesia e a 2, 6, 12, 18 e 24 ore dopo l'intervento. A tutti i pazienti verrà somministrato paracetamolo dopo l'intervento 1 g IV ogni 8 ore fino alla dimissione. L'analgesia di salvataggio verrà fornita sotto forma di boli di morfina EV da 3 mg se il punteggio del dolore era> 3 con una dose giornaliera massima consentita di 0,5 mg/kg/24 ore. Nei tre gruppi verrà registrato il tempo della prima analgesia di salvataggio e la quantità totale di morfina somministrata nelle prime 24 ore dopo l'intervento.

Effetti collaterali come nausea, vomito, sedazione, allucinazioni, depressione respiratoria (frequenza respiratoria <10/min.), La nausea e il vomito postoperatori (PONV) come effetti collaterali della morfina verranno registrati all'arrivo al PACU e a 2, 6, 12, 18 e 24 ore dopo l'intervento su una scala verbale a quattro punti¹⁷: (nessuno = assenza di nausea, lieve = nausea ma senza vomito, moderato = vomito un attacco, grave = vomito >un attacco). 0,1 mg/kg di ondansetron IV verranno somministrati a pazienti con nausea e vomito postoperatori moderati o gravi.

La sedazione sarà valutata e valutata contemporaneamente alla valutazione della VAS del dolore a 2, 6, 12, 18 e 24 ore dopo l'intervento e in sala risveglio con punteggi Ramsay¹⁸: (1 = ansioso o irrequieto o entrambi; 2 = cooperativo , orientato e tranquillo; 3 = risposta ai comandi; 4 = risposta vivace a uno stimolo; 5 = risposta lenta a uno stimolo e 6 = nessuna risposta allo stimolo) Livello di sedazione eccessivamente alto con Ramsay 5 o 6, sono necessari livelli di sedazione adeguati osservazione con Ramsay da 2 a 4 e livello di sedazione inadeguato o insufficiente con Ramsay 1.

Metodi statistici:

Giustificazione della dimensione del campione:

Lo scopo di questo studio è confrontare gli effetti analgesici dell'infusione endovenosa perioperatoria di dexmedetomidina e di gabapentin orale preoperatorio in pazienti sottoposti a intervento di mastectomia radicale modificata. Sulla base del lavoro precedente di (Grover et al., 2009)¹⁹, che ha riportato che la durata media della prima analgesia di soccorso è stata di 90±61,1 minuti e (Alzeftawy & Elsheikh 2015)²⁰ che ha riportato 125 ± 25,7 minuti per l'infusione di dexmedetomidina. Utilizzo del livello di significatività della potenza dell'80% e del 5%; Saranno necessari 30 pazienti in ogni gruppo. La dimensione del campione è calcolata utilizzando il programma G*Power²¹ (Università di Düsseldorf, Düsseldorf, Germania).

Analisi statistica:

I dati verranno analizzati utilizzando IBM SPSS Advanced Statistics (Statistical Package for Social Sciences), versione 24 (SPSS Inc., Chicago, IL). I dati numerici saranno descritti come media e deviazione standard o mediana e intervallo. I dati verranno esplorati per verificare la normalità utilizzando il test di Kolmogrov-Smirnov e il test di Shapiro-Wilk. I confronti tra 3 gruppi per variabili numeriche distribuite normalmente verranno effettuati utilizzando l'ANOVA mentre per variabili numeriche non distribuite normalmente verranno eseguiti mediante il test Kruskal Wallis. Un valore p inferiore o uguale a 0,05 sarà considerato statisticamente significativo. Tutti i test saranno a due code.

I dati categorici verranno descritti come numeri e percentuali e i confronti verranno eseguiti mediante il test del chi quadrato o il Fisher Exact, a seconda dei casi.