Deksmedetomidyna w porównaniu z doustną gabapentyną i ich połączeniem w celu uzyskania analgezji pooperacyjnej u pacjentów z nowotworem poddawanych zmodyfikowanej radykalnej mastektomii

Wstęp:

Rak piersi jest najczęstszym nowotworem złośliwym u kobiet, na który co roku zapada około 2,1 miliona kobiet. Jest to największa śmiertelność z powodu nowotworów wśród kobiet, wynosząca około 15% wszystkich zgonów z powodu nowotworów. Oprócz tego Egipt podąża za międzynarodową liczbą zachorowań na raka piersi, będącego najczęstszym nowotworem złośliwym u kobiet – każdego roku choruje na niego 18 660 osób.¹ Zmodyfikowana radykalna mastektomia (MRM) jest jedną z głównych metod leczenia chirurgicznego raka piersi. Stanowi to zatem 31% wszystkich przypadków operacji piersi.² Powszechną metodą znieczulenia w przypadku MRM jest znieczulenie ogólne z blokadą regionalną lub bez niej.³

Prawie u około 40–60% pacjentek poddanych operacji piersi pojawia się silny, ostry ból pooperacyjny.⁴ Opioidy są obecnie najlepszymi standardowymi lekami łagodzącymi ból pooperacyjny, jednak narażenie na duże dawki opioidów prowadzi do wielu skutków ubocznych, takich jak długotrwała sedacja, depresja oddechowa, nudności i wymioty.⁵ Ponadto stosowanie opioidów hamuje odporność komórkową, zwiększając angiogenezę nowotworu, migrację komórek i przerzuty, a także postęp cyklu komórkowego. Dlatego zaleca się stosowanie innych leków niż opioidy, bez utraty prawidłowego i skutecznego działania przeciwbólowego, szczególnie u pacjentek z rakiem piersi, które są bardziej wrażliwe na rozwój tolerancji na opioidy i uzależnienie.⁶ Dlatego też konieczne stało się znalezienie bezpiecznych technik przeciwbólowych dla tych pacjentów poprzez zastosowanie różnych technik, takich jak terapie uzupełniające lub analgezja multimodalna, poprzez łączenie różnych leków o różnych mechanizmach działania, aby zwiększyć jakość analgezji pooperacyjnej i zmniejszyć potrzebę stosowania dużych dawek leków ogólnoustrojowych. opioidy i związane z nimi uzależnienie uboczne.⁷'⁸

W okresie okołooperacyjnym stosowano agonistów alfa-2, w tym klonidynę i deksmedetomidynę. Deksmedetomidyna różni się od klonidyny dwoma właściwościami. Ma większe powinowactwo do receptora alfa-2 (8 razy większe niż klonidyna) i jest łatwiejszy do miareczkowania.⁹ Ponadto deksmedetomidyna jest wysoce selektywnym agonistą receptora alfa-2 adrenergicznego, który ma właściwości uspokajające, przeciwbólowe i oszczędzające środki znieczulające, nie powodując przy tym depresji oddechowej.¹⁰ Deksmedetomidyna może być dobrym środkiem znieczulającym w premedykacji ze względu na jej działanie sympatykolityczne, które osłabia reakcję układu współczulnego na stres okołooperacyjny, taki jak laryngoskopia i intubacja.¹¹ Działanie przeciwbólowe deksmedetomidyny następuje głównie poprzez interakcję na poziomie alfa-2a w rdzeniu kręgowym, gdzie działanie leku osłabia przekazywanie sygnału nocyceptywnego. I chociaż udokumentowano, że deksmedetomidyna podawana samodzielnie zmniejsza ból, w połączeniu z opioidami działa synergistycznie lub addytywnie.¹²

Kolejnym obiecującym lekiem w leczeniu bólu pooperacyjnego jest gabapentyna. Wiąże się z podjednostką α-2 δ kanałów wapniowych bramkowanych napięciem i zapobiega uwalnianiu neuroprzekaźników nocyceptywnych, takich jak glutaminian, substancja P i noradrenalina.¹³ Dowody wskazują, że oprócz swojej skuteczności jako środka przeciwbólowego u pacjentów z bólem neuropatycznym i przewlekłymi zespołami bólowymi, gabapentyna, podana przed operacją, zapewnia również skuteczną analgezję pooperacyjną.¹⁴’¹⁵ Dlatego też skojarzenie dożylnej deksmedetomidyny i doustnej gabapentyny ze względu na ich działanie przeciwbólowe byłoby bardziej skuteczne w zmniejszaniu zużycia leków przeciwbólowych w okresie pooperacyjnym i zapewnianiu przedłużonej analgezji pooperacyjnej po zmodyfikowanej radykalnej mastektomii.

Według najlepszej wiedzy badaczy, nie badano wcześniej porównania wpływu okołooperacyjnego dożylnego wlewu deksmedetomidyny, przedoperacyjnej doustnej gabapentyny i ich połączenia na całkowite spożycie opioidów śródoperacyjnych i pooperacyjnych u pacjentek poddawanych zmodyfikowanej radykalnej mastektomii.

Cel pracy:

Niniejsza praca jest badaniem porównawczym, którego celem jest porównanie działania przeciwbólowego okołooperacyjnego dożylnego wlewu deksmedetomidyny, przedoperacyjnej doustnej gabapentyny i ich połączenia u pacjentek poddawanych zmodyfikowanej radykalnej mastektomii pod względem czasu pierwszego doraźnego znieczulenia, pooperacyjnego spożycia morfiny i możliwych powikłań.

Cele:

Ocena działania przeciwbólowego okołooperacyjnego wlewu dożylnego deksmedetomidyny, przedoperacyjnej doustnej gabapentyny i ich połączenia w kontrolowaniu ostrego bólu pooperacyjnego po zmodyfikowanej radykalnej mastektomii w odniesieniu do:

• Czas pierwszego doraźnego znieczulenia w ciągu pierwszych 24 godzin po operacji.
• Śródoperacyjne spożycie fentanylu.
• Pooperacyjne spożycie morfiny.
• Wyniki pooperacyjnej skali VAS.
• Powikłania śród- i pooperacyjne badanych leków.

Hipoteza:

Zakładamy, że połączenie przedoperacyjnej doustnej gabapentyny i śródoperacyjnego dożylnego wlewu deksmedetomidyny może zapewnić lepszy efekt przeciwbólowy niż każdy z leków osobno, w postaci opóźnienia czasu pierwszej analgezji doraźnej, zmniejszenia całkowitego spożycia opioidów i poprawy pooperacyjnej punktacji VAS.

Względy etyczne:

Badanie to zostanie przeprowadzone po uzyskaniu zgody komisji badawczej oddziału anestezjologii, oddziału intensywnej terapii chirurgicznej i leczenia bólu szpitala Kasr Alainy na Uniwersytecie w Kairze oraz komisji etycznej Wydziału Lekarskiego Uniwersytetu w Kairze. Od wszystkich pacjentów objętych badaniem zostanie pobrana świadoma zgoda.

Metodologia:

Pacjenci zostaną poddani ocenie na dzień przed operacją podczas wizyty przedoperacyjnej w celu oceny stanu zdrowia, badań laboratoryjnych oraz spełnienia wszystkich powyższych kryteriów włączenia i wyłączenia. Pacjenci zostaną poinstruowani, jak zgłaszać ból, korzystając z punktacji w wizualno-analogowej skali (VAS), w której 0 = „brak bólu” i 10 = „najgorszy możliwy ból”. Wszystkie grupy biorące udział w badaniu otrzymają premedykację dożylną midazolamem w dawce 0,02 mg/kg na 30 minut przed operacją. Częstość akcji serca (HR), średnie ciśnienie tętnicze krwi (MBP) będą monitorowane przed wprowadzeniem znieczulenia (wartości wyjściowe), bezpośrednio przed nacięciem chirurgicznym oraz w 15-minutowych odstępach śródoperacyjnie. Ponadto pacjenci zostaną losowo przydzieleni do trzech równych, porównywalnych grup, z których każda będzie liczyła 30 pacjentów, przy użyciu wygenerowanych komputerowo liczb losowych.

Grupa D: Pacjenci otrzymają dwie doustne kapsułki placebo (kapsułki skrobiowe) na 1 godzinę przed zabiegiem, a następnie otrzymają dawkę nasycającą 1 µg/kg deksmedetomidyny, sporządzoną do 50 ml roztworu soli fizjologicznej i podaną dożylnie tuż przed wprowadzeniem znieczulenia przez 10 minut natomiast monitorowanie parametrów życiowych pacjenta, a następnie dożylny wlew deksmedetomidyny rozcieńczonej w soli fizjologicznej w dawce 0,5 µg/kg/godzinę rozpoczyna się od wprowadzenia znieczulenia z szybkością 10 ml/godzinę przez identyczną pompę strzykawkową aż do zamknięcia skóry.

Grupa G: Pacjenci otrzymają doustnie dwie kapsułki gabapentyny (300 mg), co daje łącznie 600 mg gabapentyny (Neurontin; Pfizer, Kair, Egipt) na 1 godzinę przed zabiegiem, a następnie otrzymają dożylnie 50 ml soli fizjologicznej tuż przed indukcją znieczulenie przez 10 minut, monitorując parametry życiowe pacjenta, a następnie śródoperacyjnie podaje się dożylny wlew soli fizjologicznej. Rozpoczyna się od wprowadzenia znieczulenia z szybkością 10 ml/godzinę przez identyczną pompę strzykawkową aż do zamknięcia skóry.

Grupa DG: Pacjenci otrzymają dwie kapsułki gabapentyny (300 mg), co daje łącznie 600 mg gabapentyny na 1 godzinę przed zabiegiem, a następnie otrzymają dawkę nasycającą 1 µg/kg deksmedetomidyny, sporządzoną do 50 ml z użyciem soli fizjologicznej i podaną dożylnie tuż przed zabiegiem. wprowadzenie znieczulenia przez 10 minut przy monitorowaniu parametrów życiowych pacjenta, a następnie dożylny wlew deksmedetomidyny rozcieńczonej w soli fizjologicznej w dawce 0,5 µg/kg/godzinę rozpoczyna się od wprowadzenia znieczulenia z szybkością 10 ml/godzinę przez identyczną pompę strzykawkową aż do skóry zamknięcie.

Podawanie deksmedetomidyny lub infuzji soli fizjologicznej rozpoczynano 10 minut przed wprowadzeniem znieczulenia, podczas monitorowania parametrów życiowych pacjenta, a leczenie podtrzymujące rozpoczynano od wprowadzenia znieczulenia i kontynuowano aż do zamknięcia skóry pod koniec operacji.

To badanie jest badaniem podwójnie ślepym, więc ani uczestnicy, ani eksperymentatorzy nie będą wiedzieć, kto otrzymuje określone leczenie. Leki zostaną przygotowane przez anestezjologa nie pełniącego już żadnej roli w badaniu, dawki podawanych dożylnie leków zostaną przeliczone na podstawie masy ciała pacjenta i będą dostarczane w postaci dwóch strzykawek oznaczonych odpowiednio jako: (załadowcze) strzykawki, które będą zawierać 50 ml roztworu soli fizjologicznej lub dawkę nasycającą deksmedetomidyny uzupełnioną do 50 ml przy użyciu soli fizjologicznej i oba leki zostaną podane dożylnie w ciągu 10 minut tuż przed wprowadzeniem znieczulenia, podczas monitorowania parametrów życiowych pacjenta oraz (podtrzymujące) strzykawki zawierające sól fizjologiczną lub podtrzymującą dawkę deksmedetomidyny rozcieńczonej w soli fizjologicznej i oba leki zostaną podane dożylnie z szybkością 10 ml/godzinę w celu wprowadzenia znieczulenia i podawane aż do zamknięcia skóry. Wszystkie pompy strzykawkowe użyte w badaniu będą identyczne. Oprócz tego zarówno kapsułki placebo (kapsułki skrobiowe), jak i kapsułki gabapentyny (Neurontin 300 mg) będą miały identycznie wyglądające kapsułki w kolorze żółtym i kształcie kapsułki. Ponadto zespół chirurgiczny, pacjenci, anestezjolodzy i badacze odpowiedzialni za gromadzenie zarejestrowanych danych śródoperacyjnych i pooperacyjnych nie wiedzieli o przydziale grup.

3. Zarządzanie znieczuleniem:

Pacjenci włączeni do badania będą pozostawać na czczo przez co najmniej sześć godzin przed operacją i będą stale monitorowani za pomocą elektrokardiografii, nieinwazyjnego pomiaru ciśnienia krwi, saturacji obwodowej tlenem i końcowo-wydechowego dwutlenku węgla – przy użyciu monitora znieczulającego Datex-Ohmeda S5 , nr modelu: USE1913A - podczas całego zabiegu chirurgicznego. Dostęp dożylny (IV) zostanie zabezpieczony przy użyciu kaniuli o średnicy 20 G (G) do podawania płynów dożylnych i innego dostępu dożylnego do infuzji badanych leków.

Indukcja znieczulenia ogólnego we wszystkich grupach badania zostanie przeprowadzona w schemacie dożylnym 2 µcg/kg fentanylu i propofolu dożylnie 2 mg/kg. Intubację dotchawiczą ułatwi podanie dożylnie preparatu Atracurium w dawce 0,5 mg/kg. Znieczulenie będzie utrzymywane za pomocą wziewnego sewofluranu w powietrzu wzbogaconym w tlen (FiO 2 = 0,5), a uzupełniające dawki atrakurium (0,1 mg/kg) będą podawane dożylnie w razie potrzeby pod kontrolą stymulatora nerwów. Wszyscy pacjenci będą wentylowani mechanicznie, aby utrzymać końcowo-wydechowe stężenie dwutlenku węgla w zakresie 30–35 mmHg. Wszyscy pacjenci otrzymają 1 g paracetamolu dożylnie. Całkowite śródoperacyjne spożycie fentanylu będzie rejestrowane we wszystkich badanych grupach. Do monitorowania głębokości znieczulenia stosowany będzie wskaźnik bispektralny (BIS), przy docelowych wartościach BIS od 40 do 60, ponieważ wszystkie badane leki wykazują działanie synergistyczne ze znieczuleniem wziewnym.

Octan Ringera zostanie podany w infuzji w celu uzupełnienia wszelkich niedoborów płynów, konserwacji i strat. Niedociśnienie zostanie zdefiniowane jako MBP mniejsze niż 60 mmHg lub mniejsze niż 70% w stosunku do wartości wyjściowych. Epizody niedociśnienia będą leczone bolusami octanu Ringera i/lub 5 mg efedryny w rosnących dawkach, aby utrzymać średnie ciśnienie krwi powyżej 70 mmHg. Dodatkowe dawki fentanylu w bolusie 0,5 µg/kg zostaną podane, jeśli średnie ciśnienie krwi lub częstość akcji serca wzrośnie powyżej 20% wartości wyjściowych.

Pod koniec operacji resztkowa blokada nerwowo-mięśniowa zostanie odwrócona za pomocą neostygminy (0,05 mg/kg) i atropiny (0,02 mg/kg), a ekstubacja zostanie przeprowadzona po całkowitym przywróceniu odruchów oddechowych. Pacjenci zostaną przeniesieni na oddział opieki poznieczuleniowej, następnie zgodnie ze zmodyfikowaną skalą wypisu Aldrete, pacjenci zostaną przeniesieni na oddział w momencie uzyskania przez pacjenta wyniku Aldrete na poziomie 9/10.¹⁶ MBP, częstość akcji serca i wynik bólu VAS zostaną zapisane natychmiast po przybyciu na oddział opieki po znieczuleniu oraz po 2, 6, 12, 18 i 24 godzinach po operacji. Wszyscy pacjenci będą otrzymywać paracetamol po operacji w dawce 1 g dożylnie co 8 godzin, aż do wypisu ze szpitala. Doraźne leczenie przeciwbólowe zostanie zapewnione w postaci bolusów dożylnych morfiny w dawce 3 mg, jeśli wynik bólu wynosi > 3, a maksymalna dozwolona dawka dobowa wynosi 0,5 mg/kg/24 godziny. W trzech grupach rejestrowany będzie czas pierwszego doraźnego znieczulenia oraz całkowita ilość morfiny podanej w ciągu pierwszych 24 godzin po operacji.

Skutki uboczne, takie jak nudności, wymioty, uspokojenie, halucynacje, depresja oddechowa (częstość oddechów <10/min.), Pooperacyjne nudności i wymioty (PONV) jako skutki uboczne morfiny będą rejestrowane po przybyciu do PACU oraz 2, 6, 12, 18 i 24 godzinach po operacji w czteropunktowej skali słownej¹⁷: (brak = brak nudności, łagodne = nudności ale bez wymiotów, umiarkowane = wymioty, jeden atak, ciężkie = wymioty > jeden atak). Pacjentom z umiarkowanymi lub ciężkimi nudnościami i wymiotami pooperacyjnymi podaje się ondansetron w dawce 0,1 mg/kg dożylnie.

Sedacja będzie oceniana i punktowana w tym samym czasie, co ocena VAS bólu po 2, 6, 12, 18 i 24 godzinach po operacji oraz na sali pooperacyjnej, w skali Ramsaya¹⁸: (1 = niepokój lub niepokój lub jedno i drugie; 2 = współpraca zorientowany i spokojny; 3 = odpowiada na polecenia; 4 = szybka reakcja na bodziec; 5 = powolna reakcja na bodziec i 6 = brak reakcji na bodziec) nadmiernie wysoki poziom sedacji według skali Ramsaya 5 lub 6, wymagany odpowiedni poziom sedacji obserwacja w skali Ramsay 2 do 4 i niewystarczający lub niewystarczający poziom sedacji w skali Ramsay 1.

Metody statystyczne:

Uzasadnienie wielkości próbki:

Celem tego badania jest porównanie działania przeciwbólowego okołooperacyjnego dożylnego wlewu deksmedetomidyny i przedoperacyjnej doustnej gabapentyny u pacjentek poddawanych zmodyfikowanej radykalnej mastektomii. Na podstawie wcześniejszych prac (Grover i in., 2009)¹⁹, który podał, że średni czas trwania pierwszego doraźnego znieczulenia wyniósł 90±61,1 minuty, oraz (Alzeftawy i Elsheikh 2015)²⁰, który podał, że w przypadku wlewu deksmedetomidyny wyniósł on 125 ± 25,7 minut. Używanie mocy 80% i poziomu istotności 5%; Wymaganych będzie 30 pacjentów w każdej grupie. Wielkość próby oblicza się za pomocą programu G*Power²¹ (Uniwersytet w Düsseldorfie, Düsseldorf, Niemcy).

Analiza statystyczna:

Dane będą analizowane przy użyciu zaawansowanych statystyk IBM SPSS (Statistical Package for Social Sciences), wersja 24 (SPSS Inc., Chicago, IL). Dane liczbowe będą opisywane jako średnia i odchylenie standardowe lub mediana i zakres. Dane zostaną zbadane pod kątem normalności za pomocą testów Kolmogrova-Smirnowa i testu Shapiro-Wilka. Porównania między 3 grupami dla zmiennych liczbowych o rozkładzie normalnym zostaną przeprowadzone przy użyciu testu ANOVA, natomiast dla zmiennych numerycznych o rozkładzie normalnym zostaną wykonane za pomocą testu Kruskala Wallisa. Wartość p mniejsza lub równa 0,05 będzie uważana za istotną statystycznie. Wszystkie testy będą dwustronne.

Dane kategoryczne zostaną opisane jako liczby i wartości procentowe, a porównania zostaną przeprowadzone za pomocą testu chi-kwadrat lub, w zależności od przypadku, metody Fisher Dokładne.