IV Dexmedetomidine versus oraal gabapentine en hun combinatie voor postoperatieve analgesie bij kankerpatiënten die een gemodificeerde radicale borstamputatie ondergaan

Invoering:

Borstkanker is de meest voorkomende kwaadaardige tumor bij vrouwen, met een incidentie van ongeveer 2,1 miljoen vrouwen per jaar. Het is de grootste kankergerelateerde sterfte onder vrouwen: ongeveer 15% van alle kankersterfte. Daarnaast volgt Egypte de internationale incidentie, waarbij borstkanker de meest voorkomende maligniteit onder vrouwen is, met 18.660 patiënten per jaar.¹ Gemodificeerde Radicale Mastectomie (MRM) is een van de belangrijkste chirurgische behandelingen van borstkanker. Het is dus goed voor 31% van alle gevallen van borstoperaties.² De gebruikelijke modaliteit voor anesthesie voor MRM is algemene anesthesie met of zonder regionale blokkades.³

Bijna 40-60% van de patiënten die een borstoperatie ondergaan, ontwikkelt ernstige acute postoperatieve pijn.⁴ Opioïden zijn momenteel de beste standaardgeneesmiddelen voor postoperatieve pijnverlichting. Blootstelling aan grote doses opioïden leidt echter tot meerdere bijwerkingen, zoals langdurige sedatie, ademhalingsdepressie, misselijkheid en braken.⁵ Bovendien remt het gebruik van opioïden de celgemedieerde immuniteit met een toename van tumorangiogenese, celmigratie en metastase naast de progressie van de celcyclus. Daarom worden andere plannen dan opioïden aanbevolen zonder dat de juiste en effectieve analgesie verloren gaat, vooral bij borstkankerpatiënten die gevoeliger zijn voor het ontwikkelen van opioïdentolerantie en verslaving.⁶ Het werd dus een noodzaak om veilige pijnstillende technieken voor deze patiënten te vinden door verschillende technieken te gebruiken, zoals adjuvante therapieën of multimodale analgesie door verschillende geneesmiddelen met verschillende werkingsmechanismen te combineren om de kwaliteit van postoperatieve analgesie te verhogen en de behoefte aan hoge doses systemische analgesie te verminderen. opioïden en de daaraan gerelateerde nevenverslaving.⁷'⁸

Alfa-2-agonisten, waaronder clonidine en dexmedetomidine, zijn perioperatief gebruikt. Dexmedetomidine verschilt van clonidine in twee eigenschappen. Het heeft meer affiniteit voor de alfa-2-receptor (8 maal die van clonidine) en is gemakkelijker te titreren.⁹ Bovendien is dexmedetomidine een zeer selectieve alfa-2-adrenerge receptoragonist met sedatieve, pijnstillende en verdovingsparende eigenschappen zonder enige ademhalingsdepressie te veroorzaken.¹⁰ Dexmedetomidine kan een goed anesthetisch premedicatiemiddel zijn vanwege het sympatholytische effect dat het de sympathische stressreactie op perioperatieve stress zoals laryngoscopie en intubatie verzacht.¹¹ Het analgetische effect van dexmedetomidine wordt voornamelijk gemedieerd door interactie op alfa-2a in het ruggenmerg, waar de geneesmiddelactiviteit de nociceptieve signaaltransductie verzwakt. En hoewel is gedocumenteerd dat dexmedetomidine, wanneer het alleen wordt gegeven, de pijn vermindert, heeft het een synergetisch of additief effect in combinatie met opioïden.¹²

Een ander veelbelovend medicijn voor postoperatieve pijnbestrijding is gabapentine. Het bindt zich aan de α-2 δ-subeenheid van spanningsafhankelijke calciumkanalen en voorkomt de afgifte van nociceptieve neurotransmitters zoals glutamaat, substantie P en noradrenaline.¹³ Er zijn aanwijzingen dat gabapentine, naast zijn effectiviteit als analgeticum bij patiënten met neuropathische pijn en chronische pijnsyndromen, ook effectieve postoperatieve analgesie biedt wanneer het vóór een operatie wordt gegeven.¹⁴'¹⁵ Daarom zou de combinatie van IV dexmedetomidine en oraal gabapentine vanwege hun analgetische effecten effectiever zijn in het verminderen van de postoperatieve analgeticaconsumptie en het verschaffen van langdurige postoperatieve analgesie na een gemodificeerde radicale borstamputatie.

Voor zover de onderzoekers weten, is het effect van perioperatieve intraveneuze dexmedetomidine-infusie, preoperatieve orale gabapentine en hun combinatie op de totale consumptie van intraoperatieve en postoperatieve opioïden bij patiënten die een gemodificeerde radicale borstamputatie ondergaan, niet eerder onderzocht.

Doel van de werkzaamheden:

Dit werk is een vergelijkende studie die tot doel heeft de analgetische effecten van perioperatieve IV-infusie van dexmedetomidine, preoperatieve orale gabapentine en de combinatie daarvan bij patiënten die een gemodificeerde radicale borstamputatie ondergaan te vergelijken met betrekking tot het tijdstip van de eerste reddings-analgesie, postoperatieve morfineconsumptie en mogelijke complicaties.

Doelstellingen:

Om de analgetische uitkomsten van perioperatieve IV-infusie van dexmedetomidine, preoperatieve orale gabapentine en hun combinatie bij het beheersen van acute postoperatieve pijn bij gemodificeerde radicale borstamputatie te beoordelen met betrekking tot:

• Het tijdstip van de eerste nood-analgesie gedurende de eerste 24 uur na de operatie.
• Intraoperatief gebruik van fentanyl.
• Postoperatief morfineverbruik.
• Postoperatieve VAS-scores.
• Intra- en postoperatieve complicaties van onderzoeksgeneesmiddelen.

Hypothese:

We gaan ervan uit dat de combinatie van preoperatief oraal gabapentine en intraoperatief IV dexmedetomidine-infusie een groter analgetisch effect kan opleveren dan elk geneesmiddel alleen, in de vorm van het uitstellen van de eerste reddingstijd, het verminderen van de totale hoeveelheid opioïdenconsumptie en het verbeteren van de postoperatieve VAS-score.

Ethische overwegingen:

Deze studie zal worden uitgevoerd na goedkeuring van de onderzoekscommissie van de afdeling anesthesie, chirurgische ICU en pijnbeheersing in het Kasr Alainy Ziekenhuis, Universiteit van Caïro, en de ethische commissie van de Faculteit der Geneeskunde, Universiteit van Caïro. Van alle patiënten die aan het onderzoek deelnemen, zal geïnformeerde toestemming worden gevraagd.

Methodologie:

Patiënten zullen de dag vóór de operatie worden beoordeeld tijdens een preoperatief bezoek om hun medische status te evalueren, laboratoriumonderzoeken uit te voeren en om te voldoen aan alle bovenstaande inclusie- en exclusiecriteria. De patiënten zullen worden geïnstrueerd hoe ze pijn moeten rapporteren met behulp van de visueel-analoge schaal (VAS), waarbij 0 = "geen pijn" en 10 = "ergst mogelijke pijn". Alle groepen in het onderzoek zullen 30 minuten preoperatief premedicatie krijgen met IV 0,02 mg/kg midazolam. De hartslag (HR) en de gemiddelde arteriële bloeddruk (MBP) zullen worden gecontroleerd vóór de inductie van de anesthesie (basiswaarden), onmiddellijk vóór de chirurgische incisie en intraoperatief met tussenpozen van 15 minuten. Ook zullen de patiënten willekeurig worden ingedeeld in drie gelijkwaardige, vergelijkbare groepen, van elk 30 patiënten, met behulp van door de computer gegenereerde willekeurige getallen.

D-groep: Patiënten krijgen 1 uur vóór de operatie twee orale placebocapsules (zetmeelcapsules) en krijgen daarna een oplaaddosis van 1 µg/kg dexmedetomidine, gemaakt tot 50 ml met een normale zoutoplossing en intraveneus toegediend net vóór de inductie van de anesthesie gedurende 10 minuten terwijl de vitale functies van de patiënt worden gecontroleerd, gevolgd door een intraveneuze infusie van dexmedetomidine verdund in een normale zoutoplossing met een dosis van 0,5 µg/kg/uur, begint met inductie van de anesthesie met een snelheid van 10 ml/uur via een identieke spuitpomp tot sluiting van de huid.

G-groep: Patiënten krijgen 1 uur vóór de operatie twee orale gabapentine-capsules (300 mg), voor een totaal van 600 mg gabapentine (Neurontin; Pfizer, Caïro, Egypte), en krijgen vervolgens 50 ml normale zoutoplossing intraveneus toegediend vlak vóór de inductie van de operatie. anesthesie gedurende 10 minuten terwijl de vitale functies van de patiënt worden gecontroleerd, gevolgd door intraveneuze infusie met een normale zoutoplossing. Intraoperatief begint met inductie van anesthesie met een snelheid van 10 ml/uur via een identieke spuitpomp tot sluiting van de huid.

DG-groep: Patiënten krijgen 1 uur vóór de operatie twee gabapentine (300 mg) capsules voor een totaal van 600 mg gabapentine, en krijgen daarna een oplaaddosis van 1 µg/kg dexmedetomidine, opgemaakt tot 50 ml met een normale zoutoplossing en vlak voor de operatie intraveneus toegediend. inductie van de anesthesie gedurende 10 minuten, terwijl de vitale functies van de patiënt worden gecontroleerd, gevolgd door intraveneuze infusie van dexmedetomidine verdund in een normale zoutoplossing met een dosis van 0,5 µg/kg/uur, begint met inductie van de anesthesie met een snelheid van 10 ml/uur via een identieke spuitpomp tot aan de huid sluiting.

Het laden van dexmedetomidine of zoutoplossing begon 10 minuten vóór de inductie van de anesthesie, terwijl de vitale functies van de patiënt werden gecontroleerd. Het onderhoud begon met de inductie van de anesthesie en ging door tot het sluiten van de huid aan het einde van de operatie.

Deze studie is een dubbelblinde studie, dus noch de deelnemers, noch de onderzoekers zullen weten wie een bepaalde behandeling krijgt. De medicijnen worden bereid door een anesthesioloog die verder geen rol speelt in het onderzoek, de doses van de toegediende IV-medicijnen worden berekend op basis van het lichaamsgewicht van de patiënt en worden geleverd in de vorm van twee injectiespuiten, respectievelijk gelabeld als: (laad)spuiten die bevatten 50 ml normale zoutoplossing of een oplaaddosis dexmedetomidine, opgevoerd tot 50 ml met behulp van normale zoutoplossing en beide zullen intraveneus worden toegediend gedurende 10 minuten net vóór de inductie van de anesthesie, terwijl de vitale functies van de patiënt worden gecontroleerd en (onderhouds)spuiten die normale zoutoplossing of een onderhoudsdosis dexmedetomidine verdund in een normale zoutoplossing en beide zullen intraveneus worden toegediend onder inductie van de anesthesie met een snelheid van 10 ml/uur en worden voortgezet tot sluiting van de huid. Alle spuiten die in het onderzoek zullen worden gebruikt, zullen identiek zijn. Bovendien zullen zowel placebocapsules (zetmeelcapsules) als gabapentinecapsules (Neurontin 300 mg) identiek uitziende capsules zijn, geel van kleur en capsulevormig. Ook waren het chirurgische team, de patiënten, de anesthesiologen en de onderzoekers die verantwoordelijk waren voor het verzamelen van intra- en postoperatieve geregistreerde gegevens niet op de hoogte van de verdeling van de groepen.

3. Anesthesiebeheer:

De patiënten die aan het onderzoek deelnemen, zullen vóór de operatie ten minste zes uur nuchter blijven en continu worden gevolgd met behulp van elektrocardiografie, niet-invasieve bloeddruk, perifere zuurstofsaturatie en end-tidal kooldioxide - met behulp van de Datex-Ohmeda S5-anesthesiemonitor. , modelnr.: USE1913A - gedurende de gehele chirurgische ingreep. De intraveneuze (IV) toegang zal worden beveiligd met behulp van een 20 gauge (G) canule voor IV-vloeistofbeheer en een andere IV-toegang voor de infusie van de onderzoeksgeneesmiddelen.

Inductie van algemene anesthesie zal in alle onderzoeksgroepen worden uitgevoerd met behulp van een regime van IV 2 μcg/kg fentanyl en propofol IV 2 mg/kg. Tracheale intubatie zal worden vergemakkelijkt met behulp van 0,5 mg/kg IV Atracurium. De anesthesie zal worden gehandhaafd met geïnhaleerd sevofluraan in met zuurstof verrijkte lucht (FiO 2 = 0,5) en indien nodig zullen aanvullende doses atracurium (0,1 mg/kg) IV worden toegediend onder begeleiding van een zenuwstimulator. Alle patiënten zullen mechanisch worden beademd met als doel de eindtidale kooldioxide binnen het bereik van 30-35 mmHg te houden. Alle patiënten krijgen 1 g IV paracetamol. Het totale intraoperatieve fentanylverbruik zal in alle onderzoeksgroepen worden geregistreerd. Voor het monitoren van de diepte van de anesthesie zal een bispectrale index (BIS) worden gebruikt, met beoogde BIS-waarden van 40 tot 60, omdat alle onderzoeksgeneesmiddelen een synergetisch effect hebben met inhalatie-anesthesie.

Ringeracetaat zal worden toegediend om elk vochttekort, onderhoud en verlies te compenseren. Hypotensie wordt gedefinieerd als de MBP lager dan 60 mmHg of minder dan 70% ten opzichte van de uitgangswaarde. Episoden van hypotensie zullen worden behandeld met ringeracetaatbolussen en/of 5 mg efedrine in oplopende doses om de gemiddelde bloeddruk boven 70 mmHg te houden. Er zullen aanvullende bolusdoses fentanyl van 0,5 µg/kg worden gegeven als de gemiddelde bloeddruk of hartslag boven 20% van de uitgangswaarden komt.

Aan het einde van de operatie zal de resterende neuromusculaire blokkade worden opgeheven met behulp van neostigmine (0,05 mg/kg) en atropine (0,02 mg/kg), en zal extubatie worden uitgevoerd na volledig herstel van de luchtwegreflexen. De patiënten worden overgebracht naar de post-anesthesiezorgafdeling en vervolgens, volgens de aangepaste Aldrete-ontslagschaal, worden de patiënten naar de afdeling verplaatst wanneer de patiënt een Aldrete-score van 9/10 behaalt.¹⁶ MBP, hartslag en VAS-pijnscore worden onmiddellijk genoteerd bij aankomst op de post-anesthesiezorgafdeling en 2, 6, 12, 18 en 24 uur postoperatief. Alle patiënten krijgen postoperatief 1 g IV elke 8 uur paracetamol toegediend tot ze uit het ziekenhuis worden ontslagen. Rescue-analgesie zal worden gegeven in de vorm van IV-morfine-bolussen van 3 mg als de pijnscore >3 was, met een maximaal toegestane dagelijkse dosis van 0,5 mg/kg/24 uur. Het tijdstip van de eerste nood-analgesie en de totale hoeveelheid morfine die in de eerste 24 uur na de operatie is toegediend, zullen in de drie groepen worden geregistreerd.

Bijwerkingen zoals misselijkheid, braken, sedatie, hallucinaties, ademhalingsdepressie (ademhalingsfrequentie <10/min.), Postoperatieve misselijkheid en braken (PONV) als bijwerkingen van morfine zullen worden geregistreerd bij aankomst op de PACU en 2, 6, 12, 18 en 24 uur postoperatief op een vierpunts verbale schaal¹⁷: (geen = geen misselijkheid, mild = misselijkheid maar geen braken, matig = braken één aanval, ernstig = braken > één aanval). 0,1 mg/kg IV ondansetron wordt gegeven aan patiënten met matige of ernstige postoperatieve misselijkheid en braken.

Sedatie zal worden beoordeeld en gescoord op hetzelfde tijdstip als de beoordeling van de VAS van pijn 2, 6, 12, 18 en 24 uur postoperatief en in de verkoeverkamer met Ramsay-scores¹⁸: (1 = angstig of rusteloos of beide; 2 = coöperatief , georiënteerd en rustig; 3 = reageren op commando's; 4 = snelle reactie op een stimulus; 5 = trage reactie op een stimulus, en 6 = geen reactie op stimulus) extreem hoog sedatieniveau met Ramsay 5 of 6, adequate sedatieniveaus nodig observatie met Ramsay 2 tot 4 en onvoldoende of onvoldoende sedatieniveau met Ramsay 1.

Statistische methoden:

Rechtvaardiging van de steekproefomvang:

Het doel van deze studie is om de analgetische effecten van perioperatieve IV-infusie van dexmedetomidine en preoperatieve orale gabapentine te vergelijken bij patiënten die een gemodificeerde radicale borstamputatie ondergaan. Gebaseerd op eerder werk van (Grover et al., 2009)¹⁹, die rapporteerden dat de gemiddelde duur van de eerste nood-analgesie 90±61,1 minuten was en (Alzeftawy & Elsheikh 2015)²⁰ die rapporteerden dat de duur van de dexmedetomidine-infusie 125 ± 25,7 minuten bedroeg. Gebruik van macht 80% en 5% significantieniveau; Er zijn 30 patiënten in elke groep nodig. De steekproefomvang wordt berekend met behulp van het G*Power-programma²¹ (Universiteit van Düsseldorf, Düsseldorf, Duitsland).

Statistische analyse:

Gegevens zullen worden geanalyseerd met behulp van IBM SPSS geavanceerde statistieken (Statistical Package for Social Sciences), versie 24 (SPSS Inc., Chicago, IL). Numerieke gegevens zullen worden beschreven als gemiddelde en standaarddeviatie of mediaan en bereik. Gegevens zullen worden onderzocht op normaliteit met behulp van de Kolmogrov-Smirnov-test en de Shapiro-Wilk-test. Vergelijkingen tussen 3 groepen voor normaal verdeelde numerieke variabelen zullen worden gedaan met behulp van de ANOVA, terwijl voor niet-normaal verdeelde numerieke variabelen zal worden gedaan met de Kruskal Wallis-test. Een p-waarde kleiner dan of gelijk aan 0,05 wordt als statistisch significant beschouwd. Alle tests zullen tweezijdig zijn.

Categorische gegevens zullen worden beschreven als getallen en percentages en vergelijkingen zullen worden uitgevoerd met behulp van een chikwadraattest of Fisher Exact, indien van toepassing.