IV dexmedetomidin vs perorální gabapentin a jejich kombinace pro pooperační analgezii u pacientů s rakovinou podstupujících modifikovanou radikální mastektomii

Úvod:

Rakovina prsu je nejčastějším zhoubným nádorem u žen s incidencí asi 2,1 milionu žen ročně. Je to největší úmrtnost související s rakovinou u žen, přibližně 15 % všech úmrtí na rakovinu. Kromě toho Egypt sleduje mezinárodní výskyt, kdy rakovina prsu je nejčastějším zhoubným nádorem u žen s 18 660 pacientkami ročně.¹ Modifikovaná radikální mastektomie (MRM) je jedním z hlavních chirurgických způsobů léčby rakoviny prsu. V souladu s tím tvoří 31 % všech případů operací prsu.² Běžnou modalitou pro anestezii pro MRM je celková anestezie s regionálními bloky nebo bez nich.³

Téměř u 40–60 % pacientek po operaci prsu se rozvine silná akutní pooperační bolest.⁴ Opioidy jsou v současnosti nejlepší standardní léky pro úlevu od pooperační bolesti, nicméně expozice velkým dávkám opioidů vede k četným vedlejším účinkům, jako je prodloužená sedace, respirační deprese, nevolnost a zvracení.⁵ Kromě toho použití opioidů inhibuje buněčně zprostředkovanou imunitu se zvýšením nádorové angiogeneze, buněčné migrace a metastáz kromě progrese buněčného cyklu. Proto se doporučují jiné plány než opioidy, aniž by došlo ke ztrátě správné a účinné analgezie, zejména u pacientek s rakovinou prsu, které jsou citlivější k rozvoji tolerance a závislosti na opioidech.⁶ Stalo se tedy nutností najít bezpečné analgetické techniky pro tyto pacienty pomocí různých technik, jako jsou adjuvantní terapie nebo multimodální analgezie kombinací různých léků s různými mechanismy účinku, aby se zvýšila kvalita pooperační analgezie a snížila se potřeba vysokých dávek systémových opioidy as nimi související vedlejší závislost.⁷'⁸

Peroperačně se používají alfa-2 agonisté včetně klonidinu a dexmedetomidinu. Dexmedetomidin se liší od klonidinu ve dvou vlastnostech. Má větší afinitu k alfa-2 receptoru (8krát vyšší než klonidin) a snáze se titruje.⁹ Dexmedetomidin je také vysoce selektivní agonista alfa-2 adrenergních receptorů, který má sedativní, analgetické, anestetikum šetřící vlastnosti, aniž by způsoboval jakoukoli respirační depresi.¹⁰ Dexmedetomidin může být dobrou anestetickou premedikací, protože má sympatolytický účinek na zmírnění sympatické stresové reakce na perioperační stresy, jako je laryngoskopie a intubace.¹¹ Analgetický účinek poskytovaný dexmedetomidinem je zprostředkován především interakcí na alfa-2a v míše, kde aktivita léčiva zeslabuje přenos nociceptivního signálu. A přestože bylo prokázáno, že dexmedetomidin, pokud je podáván samostatně, snižuje bolest, má synergický nebo aditivní účinek, když je kombinován s opioidy.¹²

Dalším slibným lékem pro zvládání pooperační bolesti je gabapentin. Váže se na podjednotku α-2 δ napěťově řízených vápníkových kanálů a zabraňuje uvolňování nociceptivních neurotransmiterů, jako je glutamát, substance P a noradrenalin.¹³ Důkazy naznačují, že kromě své účinnosti jako analgetika pro pacienty s neuropatickou bolestí a syndromy chronické bolesti poskytuje gabapentin také účinnou pooperační analgezii, je-li podán před operací.¹⁴'¹⁵ Proto by kombinace IV dexmedetomidinu a perorálního gabapentinu vzhledem k jejich analgetickým účinkům byla účinnější při snižování pooperační spotřeby analgetik a poskytování prodloužené pooperační analgezie po modifikované radikální mastektomii.

Podle nejlepšího vědomí výzkumníků nebylo srovnání vlivu peroperační intravenózní infuze dexmedetomidinu, předoperačního perorálního gabapentinu a jejich kombinace na celkovou spotřebu intraoperačních a pooperačních opioidů u pacientů podstupujících modifikovanou radikální mastektomii dosud zkoumáno.

Cíl práce:

Tato práce je srovnávací studií, která si klade za cíl porovnat analgetické účinky peroperační IV infuze dexmedetomidinu, předoperačního perorálního gabapentinu a jejich kombinace u pacientů podstupujících modifikovanou radikální mastektomii s ohledem na dobu první záchranné analgezie, pooperační spotřebu morfinu a možné komplikace.

Cíle:

Zhodnotit analgetické výsledky peroperační IV infuze dexmedetomidinu, předoperačního perorálního gabapentinu a jejich kombinace při kontrole akutní pooperační bolesti při modifikované radikální mastektomii s ohledem na:

• Doba první záchranné analgezie během prvních 24 hodin po operaci.
• Intraoperační spotřeba fentanylu.
• Pooperační spotřeba morfia.
• Pooperační skóre VAS.
• Intra a pooperační komplikace studovaných léků.

Hypotéza:

Předpokládáme, že kombinace předoperačního perorálního gabapentinu a intraoperační IV infuze dexmedetomidinu může poskytnout větší analgetický účinek než kterýkoli lék samostatně ve formě oddálení doby první záchranné analgezie, snížení celkového množství spotřeby opioidů a zlepšení pooperačního skóre VAS.

Etická hlediska:

Tato studie bude provedena po schválení výzkumným výborem oddělení anestezie, chirurgické JIP a léčby bolesti v nemocnici Kasr Alainy, Káhirská univerzita, a etickou komisí Lékařské fakulty Káhirské univerzity. Informovaný souhlas bude odebrán od všech pacientů zařazených do studie.

Metodologie:

Pacienti budou posouzeni den před operací na předoperační návštěvě za účelem zhodnocení jejich zdravotního stavu, laboratorních vyšetření a splnění všech výše uvedených kritérií pro zařazení a vyloučení. Pacienti budou instruováni, jak hlásit bolest pomocí bodového hodnocení vizuální analogové škály (VAS), ve kterém 0 = „žádná bolest“ a 10 = „nejhorší možná bolest. Všechny skupiny studie budou premedikovány I.V 0,02 mg/kg midazolamu 30 minut před operací. Srdeční frekvence (HR), střední arteriální krevní tlak (MBP) budou monitorovány před zahájením anestezie (základní hodnoty), bezprostředně před chirurgickým řezem a v 15minutových intervalech během operace. Pacienti budou také náhodně rozděleni do tří stejných srovnatelných skupin, z nichž každá bude mít 30 pacientů, pomocí počítačově generovaných náhodných čísel.

Skupina D: Pacienti dostanou dvě perorální placebo tobolky (škrobové tobolky) 1 hodinu před operací a poté dostanou úvodní dávku 1 µg/kg dexmedetomidinu upravenou na 50 ml za použití normálního fyziologického roztoku a podanou intravenózně těsně před indukcí anestezie po dobu 10 minut zatímco pacientovi byly monitorovány vitální funkce následované intravenózní infuzí dexmedetomidinu naředěného v normálním fyziologickém roztoku v dávce 0,5 ug/kg/hodinu začíná navozením anestezie rychlostí 10 ml/hod pomocí identické injekční pumpy až do uzavření kůže.

Skupina G: Pacienti dostanou dvě perorální tobolky gabapentinu (300 mg) v celkové dávce 600 mg gabapentinu (Neurontin; Pfizer, Káhira, Egypt) 1 hodinu před operací a poté dostanou 50 ml normálního fyziologického roztoku podaného intravenózně těsně před indukcí anestezie po dobu 10 minut, zatímco jsou monitorovány vitální funkce pacienta a následně intravenózní infuze normálního fyziologického roztoku intraoperativně začíná navozením anestezie rychlostí 10 ml/h pomocí identické injekční pumpy až do uzavření kůže.

Skupina DG: Pacienti dostanou dvě tobolky gabapentinu (300 mg) v celkové dávce 600 mg gabapentinu 1 hodinu před operací a poté dostanou nasycovací dávku 1 µg/kg dexmedetomidinu upravenou na 50 ml pomocí normálního fyziologického roztoku a podanou intravenózně těsně před navození anestezie po dobu 10 minut, zatímco jsou monitorovány vitální funkce pacienta, po které následuje intravenózní infuze dexmedetomidinu naředěného v normálním fyziologickém roztoku v dávce 0,5 µg/kg/hodinu začíná navozením anestezie rychlostí 10 ml/hodinu stejnou injekční pumpou až do kůže uzavření.

Zavádění infuze dexmedetomidinu nebo fyziologického roztoku začalo 10 minut před navozením anestezie, zatímco byly monitorovány vitální funkce pacienta, a Udržovací léčba začala navozením anestezie a pokračovala až do uzavření kůže na konci operace.

Tato studie je dvojitě zaslepená, takže ani účastníci, ani experimentátoři nebudou vědět, kdo dostává konkrétní léčbu. Léky připraví anesteziolog, který nemá ve studii žádnou další roli, dávky podávaných IV léků budou vypočítány podle tělesné hmotnosti pacienta a budou dodány jako dvě stříkačky označené příslušně jako: ( loading ) stříkačky, které budou obsahovat 50 ml normálního fyziologického roztoku nebo nasycovací dávku dexmedetomidinu upravenou na 50 ml pomocí normálního fyziologického roztoku a obě budou podány intravenózně po dobu 10 minut těsně před úvodem do anestezie, zatímco budou monitorovány vitální funkce pacienta a (udržovací) stříkačky, které budou obsahovat fyziologický roztok nebo udržovací dávka dexmedetomidinu naředěného v normálním fyziologickém roztoku a obě budou podávány intravenózně s navozením anestezie rychlostí 10 ml/hod a bude se pokračovat až do uzavření kůže. Všechny injekční stříkačky použité ve studii budou identické. Kromě toho budou obě kapsle s placebem (škrobové kapsle) a kapsle gabapentinu (Neurontin 300 mg) identicky vypadající kapsle žluté barvy a tvaru kapsle. Také chirurgický tým, pacienti, anesteziologové a vyšetřovatelé odpovědní za sběr intraoperačních a pooperačních zaznamenaných dat nevěděli o rozdělení skupin.

3. Vedení anestezie:

Pacienti zařazení do studie budou před operací držet nalačno po dobu nejméně šesti hodin a budou nepřetržitě monitorováni pomocí elektrokardiografie, neinvazivního krevního tlaku, periferní saturace kyslíkem a oxidu uhličitého na konci výdechu – pomocí anesteziologického monitoru Datex-Ohmeda S5 , model č.: USE1913A - po celou dobu chirurgického zákroku. Intravenózní (IV) přístup bude zajištěn pomocí kanyly 20 gauge (G) pro IV řízení tekutin a další IV přístup pro infuzi studovaných léků.

Navození celkové anestezie ve všech studijních skupinách bude provedeno v režimu IV 2 μcg/kg fentanylu a propofolu IV 2 mg/kg. Tracheální intubace bude usnadněna použitím 0,5 mg/kg IV atracuria. Anestezie bude udržována inhalací sevofluranu ve vzduchu obohaceném kyslíkem (FiO 2 = 0,5) a podle potřeby budou podávány doplňkové dávky atrakuria (0,1 mg/kg ) IV podle potřeby pod vedením nervového stimulátoru. Všichni pacienti budou mechanicky ventilováni s cílem udržet na konci výdechu oxid uhličitý v rozmezí 30-35 mmHg. Všichni pacienti dostanou 1 g paracetamolu IV. Celková intraoperační spotřeba fentanylu bude zaznamenána ve všech sledovaných skupinách. Pro sledování hloubky anestezie bude použit bispektrální index (BIS) s cílovými hodnotami BIS od 40 do 60, protože všechna studovaná léčiva mají synergický účinek s inhalační anestezií.

Ringer acetát bude podán infuzí, aby nahradil jakýkoli nedostatek tekutin, údržbu a ztráty. Hypotenze bude definována jako MBP nižší než 60 mmHg nebo nižší než 70 % od výchozí hodnoty. epizody hypotenze budou léčeny bolusy Ringer acetátu a/nebo 5 mg efedrinu v přírůstkových dávkách k udržení průměrného krevního tlaku nad 70 mmHg. Další bolusové dávky fentanylu 0,5 µg/kg budou podány, pokud průměrný krevní tlak nebo srdeční frekvence stoupne nad 20 % výchozích hodnot.

Na konci operace bude reziduální neuromuskulární blokáda zvrácena pomocí neostigminu (0,05 mg/kg) a atropinu (0,02 mg/kg) a po úplném obnovení reflexů dýchacích cest bude provedena extubace. Pacienti budou přemístěni na jednotku poanesteziologické péče, poté podle upravené propouštěcí stupnice Aldrete budou pacienti přesunuti na oddělení, když pacient dosáhne Aldrete skóre 9/10.¹⁶ MBP, srdeční frekvence a skóre bolesti VAS budou zaznamenány ihned po příjezdu na jednotku poanesteziologické péče a 2, 6, 12, 18 a 24 hodin po operaci. Všem pacientům bude pooperačně podáván paracetamol 1 g IV každých 8 hodin až do propuštění. Záchranná analgezie bude poskytnuta ve formě IV bolusů morfinu 3 mg, pokud skóre bolesti bylo >3 s maximální povolenou denní dávkou 0,5 mg/kg/24 hodin. Ve třech skupinách bude zaznamenán čas první záchranné analgezie a celkové množství morfinu podaného v prvních 24 hodinách po operaci.

Nežádoucí účinky, jako je nevolnost, zvracení, sedace, halucinace, respirační deprese (dechová frekvence <10/min.), Pooperační nevolnost a zvracení (PONV) jako vedlejší účinky morfinu budou zaznamenány po příjezdu na PACU a 2, 6, 12, 18 a 24 hodin po operaci na čtyřbodové verbální škále¹⁷ : (žádné = žádná nauzea, mírná = nevolnost ale žádné zvracení, střední = zvracení jeden záchvat, těžké = zvracení >jeden záchvat). Pacientům se středně těžkou nebo těžkou pooperační nauzeou a zvracením bude podáváno 0,1 mg/kg iv ondansetronu.

Sedace bude hodnocena a hodnocena ve stejných časech hodnocení bolesti VAS 2, 6, 12, 18 a 24 hodin po operaci a na zotavovací místnosti s Ramsayho skóre¹⁸: (1 = úzkostný nebo neklidný nebo obojí; 2 = spolupracující , orientovaný a klidný; 3 = reakce na příkazy; 4 = rychlá reakce na stimul; 5 = pomalá reakce na stimul a 6 = žádná reakce na stimul) příliš vysoká úroveň sedace s Ramsay 5 nebo 6, potřeba dostatečné úrovně sedace pozorování s Ramsay 2 až 4 a nedostatečná nebo nedostatečná úroveň sedace s Ramsay 1.

Statistické metody:

Zdůvodnění velikosti vzorku:

Cílem této studie je porovnat analgetické účinky peroperační IV infuze dexmedetomidinu a předoperačního perorálního gabapentinu u pacientů podstupujících modifikovanou radikální mastektomii. Na základě předchozí práce (Grover et al., 2009)¹⁹, kteří uvedli průměrnou dobu trvání první záchranné analgezie 90±61,1 minut a (Alzeftawy & Elsheikh 2015)²⁰, kteří uvedli 125±25,7 minut pro infuzi Dexmedetomidinu. Použití síly 80% a 5% hladina významnosti; Bude zapotřebí 30 pacientů v každé skupině. Velikost vzorku se vypočítá pomocí programu G*Power²¹ (University of Düsseldorf, Düsseldorf, Germany).

Statistická analýza:

Data budou analyzována pomocí pokročilé statistiky IBM SPSS (Statistical Package for Social Sciences), verze 24 (SPSS Inc., Chicago, IL). Numerická data budou popsána jako průměr a standardní odchylka nebo medián a rozmezí. Data budou zkoumána na normalitu pomocí Kolmogrova-Smirnovova testu a Shapiro-Wilkova testu. Srovnání mezi 3 skupinami pro normálně rozdělené číselné proměnné bude provedeno pomocí ANOVA, zatímco pro nenormálně rozdělené číselné proměnné bude provedeno Kruskal Wallisovým testem. P-hodnota menší nebo rovna 0,05 bude považována za statisticky významnou. Všechny testy budou dvoustranné.

Kategorická data budou popsána jako čísla a procenta a porovnání budou provedena pomocí testu chí kvadrát nebo podle potřeby přesným rybářem.