FLT3変異を有する再発性または難治性急性骨髄性白血病の成人におけるZE46-0134の安全性、PK、PDおよび有効性を評価するための用量漸増および拡張研究
FLT3変異を有する再発性または難治性急性骨髄性白血病（AML）の成人を対象としたZE46-0134の安全性、薬物動態、薬力学、予備有効性を評価するための第1相、非盲検、用量漸増および用量拡大、多施設共同臨床試験
調査の概要
詳細な説明
これは、FLT3-ITDを伴う再発性または難治性AMLの成人患者におけるZE46-0134の安全性、忍容性、PK、PD、および予備的有効性を評価するための第1相、非盲検、多施設共同、用量漸増および用量最適化研究です。 /またはFLT3-TKD変異。 AMLのために外来患者または入院しているAML患者は、研究に登録できます。
この研究は 2 部構成で実施されます。第 1 部は用量漸増と MTD の決定、第 2 部は用量拡大です。
研究のパート 1 では、3 ～ 6 人の適格患者が 5 つの計画用量レベル コホートのそれぞれに順次登録されます。 患者は最大24サイクル（各28日間）の治験治療を受けることになる。 24 サイクルの治療後も効果が得られ続けた患者については、ZE46-0134 治療の継続が検討されます。
パート 2 の用量拡大段階では、2 つの用量コホートにわたって最大 30 人の患者を登録する必要があります (つまり、コホートあたり 15 人の患者)。 ZE46-0134 は、研究のパート 1 で説明したように投与されます。 研究のパート 2 で使用される用量は、研究のパート 1 のデータに基づいて決定されます。
適応症の背景情報:
急性骨髄性白血病 (AML) は、骨髄 (BM) における悪性造血前駆細胞のクローン増殖から生じる悪性度の高い血球癌の異種グループで構成され、最も一般的に診断される成人白血病であり、診断時の年齢中央値は 68 歳です。全生存率 (OS) は 29.8% でした。 患者の加齢に伴い、人生が 10 年増えるごとに 5 年 OS は 10% 減少し、85 歳を超える患者の 5 年 OS は 0.4% です1。 さらに、寛解率と全生存期間は、細胞遺伝学、以前のBM疾患、併存疾患など、他の多くの要因に依存します。
FMS 様チロシンキナーゼ 3 (FLT3) は、主に未熟な造血前駆細胞および造血幹細胞で発現される受容体チロシンキナーゼ (RTK) です。 FLT3 シグナル伝達は、FLT3 リガンドが FLT3 に結合すると開始され、自己リン酸化を介して FLT3 の二量体化と活性化が誘導されます。 これにより、ホスホイノシチド 3-キナーゼ/プロテインキナーゼ B (PI3K/PKB)、マイトジェン活性化プロテインキナーゼ (MAPK)、および JAK2/STAT5 の下流シグナル伝達が活性化され、細胞増殖とアポトーシスの抑制が引き起こされます 2。
FLT3 キナーゼは、血液悪性腫瘍、特に AML の病因に直接関与しています。 FLT3 変異は、AML 患者で最も頻繁に確認される変異です。 FLT3 の活性化変異、つまり FLT3 内部縦列重複 (ITD) および FLT3 チロシンキナーゼドメイン (TKD) 変異は、AML 症例全体の 30% を占めます 2。 これらの変異の結果、FLT3 受容体が継続的に活性化され、下流のシグナル伝達経路、PI3K/AKT、MAPK、シグナルトランスデューサーおよび転写活性化因子 (STAT5) が継続的に活性化され、その結果、細胞増殖が増加し、アポトーシスが減少します。
研究の種類
入学 (推定)
段階
- フェーズ 1
連絡先と場所
研究連絡先
- 名前：Kate Dokukina, PhD, MD
- 電話番号：+38269728309
- メール：kdokukina@eileanther.com
研究場所
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-
California
-
Los Angeles、California、アメリカ、90095
- 募集
- University of California, Los Angeles
-
コンタクト：
- Schiller
-
San Francisco、California、アメリカ、94143
- 募集
- University of California, San Francisco
-
コンタクト：
- Olin
-
-
Georgia
-
Atlanta、Georgia、アメリカ、30322
- 募集
- Emory University
-
コンタクト：
- Blum
-
-
Illinois
-
Chicago、Illinois、アメリカ、60637
- 募集
- The University of Chicago
-
コンタクト：
- Stock
-
-
Kansas
-
Lawrence、Kansas、アメリカ、66160
- 募集
- University of Kansas
-
コンタクト：
- LIN
-
-
Maryland
-
College Park、Maryland、アメリカ、20742
- 募集
- University of Maryland
-
コンタクト：
- Baer
-
-
New York
-
New York、New York、アメリカ、10065
- 募集
- Memorial Sloan Kettering Cancer Center
-
コンタクト：
- Stein
-
-
North Carolina
-
Chapel Hill、North Carolina、アメリカ、27514
- 募集
- University of North Carolina
-
コンタクト：
- Zeidner
-
-
Ohio
-
Cincinnati、Ohio、アメリカ、45219
- 募集
- University of Cincinnati
-
コンタクト：
- Curran
-
Columbus、Ohio、アメリカ、43210
- 募集
- The Ohio State University
-
コンタクト：
- Handa
-
-
Oregon
-
Portland、Oregon、アメリカ、97239
- 募集
- Oregon Health & Science University
-
コンタクト：
- Swords
-
-
Texas
-
Dallas、Texas、アメリカ、75390
- 募集
- The University of Texas Southwestern Medical Center
-
コンタクト：
- Madanat
-
-
-
-
Victoria
-
Melbourne、Victoria、オーストラリア、3004
- 募集
- The Alfred Hospital
-
コンタクト：
- Shaun Fleming, Dr.
- 電話番号：+61 3 9076 3583
- メール：s.fleming2@alfred.org.au
-
Melbourne、Victoria、オーストラリア、3128
- 募集
- Eastern Health - Box Hill Hospital
-
コンタクト：
- Tse-Chieh Teh, Dr.
- 電話番号：+61 425 326 804
- メール：t.teh@alfred.org.au
-
-
Western Australia
-
Perth、Western Australia、オーストラリア、6009
- 募集
- Linear Clinical Research Ltd
-
コンタクト：
- Carolyn Grove, Prof
-
-
-
-
-
New Taipei City、台湾、235041
- まだ募集していません
- Taipei Medical University-Shuang Ho Hospital, Ministry of Health and Welfare
-
コンタクト：
- Yao-Yu Hsieh
- 電話番号：886-970-746-920
- メール：alecto39@gmail.com
-
Taichung、台湾、404327
- まだ募集していません
- China Medical University Hospital
-
コンタクト：
- Su-Peng Yeh
- 電話番号：886-975-680-836
- メール：supengyeh@gmail.com
-
Tainan、台湾、704302
- まだ募集していません
- National Cheng Kung University Hospital
-
コンタクト：
- Tsai-Yun Chen
- 電話番号：886-936-257-940
- メール：teresa@mail.ncku.edu.tw
-
Xitun、台湾、407219
- まだ募集していません
- Taichung Veterans General Hospital
-
コンタクト：
- Po-Wei Liao
- 電話番号：886-988-063-468
- メール：rs60809st@hotmail.com
-
-
-
-
-
Seoul、韓国、03080
- まだ募集していません
- Seoul National University Hospital
-
コンタクト：
- Dong-Yeop Shin
- 電話番号：82-2-2072-7209
- メール：shindongyeop@snu.ac.kr
-
Seoul、韓国、02841
- まだ募集していません
- Korea University Anam Hospital
-
コンタクト：
- Yong Park
- 電話番号：82-2-920-5981
- メール：paark76@hanmail.net
-
Seoul、韓国、06591
- まだ募集していません
- The Catholic University of Korea Seoul St. Mary's Hospital
-
コンタクト：
- Hee-Je Kim
- 電話番号：82-2-2258-6054
- メール：cumckim@catholic.ac.kr
-
-
Gyeonggi-do
-
Incheon、Gyeonggi-do、韓国、21565
- まだ募集していません
- Gachon University Gil Medical Center
-
コンタクト：
- Kwai Han Yoo
- 電話番号：82-32-458-2752
- メール：khyoo@gilhospital.com
-
-
参加基準
適格基準
就学可能な年齢
- 大人
- 高齢者
健康ボランティアの受け入れ
説明
包含基準:
1. 研究関連の手順（該当する場合、禁止薬物の中止を含む）の前に、患者または法的に権限を与えられた代理人から書面によるインフォームド・コンセントを取得する必要があります。
2. インフォームドコンセント取得時点で患者の年齢が 18 歳以上である。 3. 患者は、第一選択の AML 治療（HSCT の有無にかかわらず）に対して難治性または再発した。
4. 患者は、治療を受けていない場合には過去90日以内、または治療が行われている場合にはC1D1に対する治験薬投与前のスクリーニング期間（28日間）以内に文書化された確認されたFLT3 ITD、TKD、またはITD-F691L変異を有していなければならない。
5. 患者は、以前にギルテリチニブによる治療を受けたが、疾患の進行を止めることができなかった、または治験責任医師の意見でギルテリチニブによる治療の基準を満たさなかった、または社会的理由によりギルテリチニブによる治療を受けないことを選択したことがある必要があります。
6. 研究者の見解では、患者の余命は少なくとも 3 か月である。
7. 患者の東部協力腫瘍学グループ (ECOG) パフォーマンス ステータスが 2 以下である。
8. 患者は、臨床検査で示される以下の基準を満たさなければなりません。
ａ．血清アスパラギン酸アミノトランスフェラーゼ（ＡＳＴ）およびアラニンアミノトランスフェラーゼ（ＡＬＴ）≦２．５×正常上限（ＵＬＮ） ｂ． ギルバート病による場合を除き、血清総ビリルビン ≤ 1.5 × ULN c． 腎疾患における食事療法の修正方程式によって計算された、推定糸球体濾過 (eGFR) 速度 > 50 mL/min。
9. 女性患者:
ａ． 妊娠の可能性がない場合、すなわち、スクリーニング来院の少なくとも6週間前に避妊手術（子宮摘出術、両側卵管切除術、両側卵巣摘出術）を受けている場合、または閉経後（閉経後とは、別の医学的原因や卵胞刺激薬の投与なしに12か月間月経がないことと定義されます）地域の検査ガイドラインに従って、閉経後の状態と一致するホルモン（FSH）レベル）、または b． 妊娠の可能性がある場合は、次のことを行う必要があります。スクリーニング来院時に血清妊娠検査が陰性であり、1日目のクリニック入院時に尿妊娠検査が陰性であること。
ii.同意書に署名してから治験薬の最後の投与後少なくとも45日間は妊娠を試みたり、卵子を提供したりしないことに同意する。
iii. 適切な避妊法（同性関係のみではない場合でも、スクリーニングから治験薬の最後の投与後少なくとも45日まで、男性パートナーによるコンドームの使用と非常に効果的な避妊方法の併用と定義）を使用することに同意する。または献身的なライフスタイルとしての禁欲）。
10. 男性患者および妊娠の可能性のある女性の配偶者/パートナーは、スクリーニングから開始し、研究期間を通じて継続する2つの避妊法（少なくとも1つはバリア法でなければならない）からなる非常に効果的な避妊法を使用することに同意しなければならない。最終治験薬投与後 45 日間。 男性患者は、スクリーニング時から試験期間中、および最終治験薬投与後45日間、精子を提供してはなりません。
除外基準:
- 研究関連の手順（該当する場合、禁止薬物の中止を含む）を行う前に、患者または法的に権限を与えられた代理人から書面によるインフォームド・コンセントを取得する必要があります。
- インフォームドコンセント取得時点で患者の年齢は18歳以上である。
- 患者は、第一選択のAML治療（HSCTの有無にかかわらず）に対して難治性または再発した。
- 患者は、治療を受けていない場合には過去90日以内、または治療が施されている場合にはC1D1に対する治験薬投与前のスクリーニング期間28日以内に、FLT3 ITD、TKD、またはITD-F691L変異が確認されていることが証明されていなければならない。
- 患者は、以前にギルテリチニブによる治療を受けたが疾患の進行を阻止できなかった、または治験責任医師の意見でギルテリチニブによる治療の基準を満たしていなかった、または社会的理由によりギルテリチニブによる治療を受けないことを選択したことが必要です。
- 研究者の見解では、患者の余命は少なくとも3か月です。
- 患者は東部協力腫瘍学グループ (ECOG) のパフォーマンスステータスが 2 以下である。
患者は、臨床検査で示される以下の基準を満たさなければなりません。
- 血清アスパラギン酸アミノトランスフェラーゼ (AST) およびアラニン アミノトランスフェラーゼ (ALT) ≤2.5 × 正常値の上限 (ULN)
- ギルバート病による場合を除き、血清総ビリルビン ≤1.5 × ULN
- 腎疾患における食事療法の修正方程式によって計算された、推定糸球体濾過 (eGFR) 速度 > 50 mL/min。
女性患者:
- 妊娠の可能性がない場合、すなわち、スクリーニング来院の少なくとも6週間前に避妊手術（子宮摘出術、両側卵管切除術、両側卵巣摘出術）を受けている場合、または閉経後（閉経後とは、別の医学的原因や卵胞刺激薬の投与なしに12か月間月経がないことと定義されます）地域の検査機関のガイドラインに従って、閉経後の状態と一致するホルモン（FSH）レベル）、または
- 妊娠の可能性がある場合は、次のことを行う必要があります。
私。スクリーニング来院時に血清妊娠検査が陰性であり、1日目のクリニック入院時に尿妊娠検査が陰性であること。
ii.同意書に署名してから治験薬の最後の投与後少なくとも45日間は妊娠を試みたり、卵子を提供したりしないことに同意する。
iii. 適切な避妊法（同性関係のみではない場合でも、スクリーニングから治験薬の最後の投与後少なくとも45日まで、男性パートナーによるコンドームの使用と非常に効果的な避妊方法の併用と定義）を使用することに同意する。または献身的なライフスタイルとしての禁欲）。
- 妊娠の可能性のある男性患者とその女性配偶者/パートナーは、スクリーニング時から開始し、研究期間中および45年間継続する2つの避妊法（少なくとも1つはバリア法でなければならない）からなる非常に効果的な避妊法を使用することに同意しなければならない。最終治験薬投与から数日後。 男性患者は、スクリーニング時から試験期間中、および最終治験薬投与後45日間、精子を提供してはなりません。
除外基準
- 孤立性骨髄肉腫の診断 (つまり、患者は血液または骨髄に AML が関与している必要があります)
- 急性前骨髄球性白血病 (FAB M3)
- AMLによる活動性中枢神経系（CNS）の関与
- 緊急治療が必要な白血球うっ滞の臨床徴候/症状
- ヒト免疫不全ウイルス（HIV）、B型肝炎、またはC型肝炎の活動性感染が既知である。B型またはC型肝炎の血清学的検査で陽性歴のある患者は、治療を開始するためにウイルスのポリメラーゼ連鎖反応（PCR）検査が陰性である必要がある。
- 進行性の管理不能な出血または血栓症の兆候を伴う播種性血管内凝固障害。
- 5半減期以内に治験薬（適応症を問わず）を投与された患者;薬剤の半減期が不明な場合、患者は治験治療の初回投与まで 1 週間待つ必要があります。 治験薬とは、現地の規制当局によって適応が承認されていないものです。
- -白血球数の制御が許可されているヒドロキシ尿素を除いて、プロトコール開始前1週間以内の5半減期以内の全身性抗腫瘍療法または放射線療法。
- 妊娠中または授乳中の女性患者
- 心理的、家族的、社会的、または地理的要因、その他の重大な病状、臨床検査値の異常を有しており、プロトコールに従ってインフォームド・コンセントを与えることができず、治験治療および追跡調査の順守を妨げる可能性がある、または結果の解釈を混乱させる可能性がある患者研究の。
- 以下の患者は除外される： 症候性うっ血性心不全、不安定狭心症、重篤な不整脈、登録前6か月以内に残存異常の証拠がある心筋梗塞を含むがこれらに限定されない、制御不能な併発疾患（トロポニン（正常または高濃度））感受性）残存機能障害がない場合にはリークのみは含まれない）、ニューヨーク心臓協会（NYHA）のクラス III または IV 心不全、重度の制御不能な心室不整脈、または急性虚血または能動伝導系異常の心電図的証拠。 併用療法の安全性評価を妨げる合併症のある患者は登録すべきではありません。
- 感染症は AML の一般的な特徴であり、治験責任医師の意見で感染症が制御されている場合には、活動性感染症を患っている患者でも登録が許可されます。 感染が制御されていない患者は、感染が治療され制御されるまで登録してはならない。
研究計画
研究はどのように設計されていますか？
デザインの詳細
- 主な目的：処理
- 割り当て：非ランダム化
- 介入モデル：順次割り当て
- マスキング：なし（オープンラベル）
武器と介入
参加者グループ / アーム |
介入・治療 |
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実験的：ZE46-0134 線量レベル-1
オプションであり、のみ実行されます。 用量レベル 1 は耐容性が低いです。
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経口カプセル QD
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実験的：ZE46-0134 線量レベル 1
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経口カプセル QD
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実験的：ZE46-0134 線量レベル 2
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経口カプセル QD
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実験的：ZE46-0134 線量レベル 3
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経口カプセル QD
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実験的：ZE46-0134 線量レベル 4
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経口カプセル QD
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実験的：ZE46-0134 線量レベル5
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経口カプセル QD
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実験的：ZE46-0134 選択投与量 1
研究のパート 2 で使用される用量は、研究のパート 1 のデータに基づいて決定され、負荷用量 150 mg x 2 日および維持用量 50 mg QD を超えません。
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経口カプセル QD
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実験的：ZE46-0134 選択線量2
研究のパート 2 で使用される用量は、研究のパート 1 のデータに基づいて決定され、負荷用量 150 mg x 2 日および維持用量 50 mg QD を超えません。
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経口カプセル QD
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実験的：ZE46-0134用量レベル6
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経口カプセル QD
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実験的：ZE46-0134用量レベル7
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経口カプセル QD
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実験的：ZE46-0134用量レベル8
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経口カプセル QD
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実験的：ZE50-0134（グループ2）投与量レベル -1
オプションであり、用量レベル1が十分に許容されない場合にのみ実施されます
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経口カプセル QD
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実験的：ZE50-0134 (グループ2) 用量レベル1
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経口カプセル QD
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実験的：ZE50-0134（グループ2）用量レベル2
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経口カプセル QD
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実験的：ZE50-0134（グループ2）用量レベル3
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経口カプセル QD
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実験的：ZE50-0134（グループ2）用量レベル4
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経口カプセル QD
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実験的：ZE50-0134（グループ2）選択用量1
研究の第2部で使用される用量は、研究の第1部からのデータに基づいて決定されます。
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経口カプセル QD
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実験的：ZE50-0134（グループ2）選択用量2
本試験のパート2で使用する用量は、パート1のデータに基づいて決定されます。
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経口カプセル QD
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この研究は何を測定していますか？
主要な結果の測定
結果測定 |
メジャーの説明 |
時間枠 |
|---|---|---|
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DLTの発症率
時間枠：ベースラインから治療終了時（EOT）まで（最大24サイクル、各28日間）
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FLT3およびスプライシング因子変異を有する再発・難治性AML成人患者におけるZE46-0134の最大耐用量または生物学的有効量を決定するため。
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ベースラインから治療終了時（EOT）まで（最大24サイクル、各28日間）
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二次結果の測定
結果測定 |
メジャーの説明 |
時間枠 |
|---|---|---|
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AE/SAEの発生率
時間枠：ベースラインから EOT まで (最大 24 サイクル、それぞれ 28 日)
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ベースラインから EOT まで (最大 24 サイクル、それぞれ 28 日)
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臨床的に重大な異常な検査結果の発生率
時間枠：ベースラインから EOT まで (最大 24 サイクル、それぞれ 28 日)
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ベースラインから EOT まで (最大 24 サイクル、それぞれ 28 日)
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臨床的に重要な異常な心電図結果の発生率
時間枠：ベースラインから EOT まで (最大 24 サイクル、それぞれ 28 日)
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ベースラインから EOT まで (最大 24 サイクル、それぞれ 28 日)
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グレード 3 以上の AE を有する患者の数
時間枠：ベースラインから EOT まで (最大 24 サイクル、それぞれ 28 日)
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ベースラインから EOT まで (最大 24 サイクル、それぞれ 28 日)
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治療に関連した死亡者数
時間枠：ベースラインから EOT まで (最大 24 サイクル、それぞれ 28 日)
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治験責任医師が治験薬に関連するとみなした死亡者数
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ベースラインから EOT まで (最大 24 サイクル、それぞれ 28 日)
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血漿Cmax
時間枠：PK サンプルはサイクル 1 と 2 (それぞれ 28 日間) を通して収集されます。
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ZE46-0134 ピーク血漿濃度
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PK サンプルはサイクル 1 と 2 (それぞれ 28 日間) を通して収集されます。
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プラズマCSS
時間枠：PK サンプルはサイクル 1 と 2 (それぞれ 28 日間) を通して収集されます。
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ZE46-0134 定常状態の血漿濃度
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PK サンプルはサイクル 1 と 2 (それぞれ 28 日間) を通して収集されます。
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血漿分
時間枠：PK サンプルはサイクル 1 と 2 (それぞれ 28 日間) を通して収集されます。
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投与間隔中に到達する最小 ZE46-0134 血漿濃度
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PK サンプルはサイクル 1 と 2 (それぞれ 28 日間) を通して収集されます。
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血漿AUC
時間枠：PK サンプルはサイクル 1 と 2 (それぞれ 28 日間) を通して収集されます。
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投与間隔中のZE46-0134血漿濃度-時間曲線の下の面積
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PK サンプルはサイクル 1 と 2 (それぞれ 28 日間) を通して収集されます。
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サイクル 6 までに任意のタイプの完全寛解 (CR、CRh、CRi) に達した患者の数
時間枠：最大 6 サイクル (合計 168 日)
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最大 6 サイクル (合計 168 日)
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サイクル 6 までに CR に達した患者の数
時間枠：最大 6 サイクル (合計 168 日)
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最大 6 サイクル (合計 168 日)
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サイクル 6 までに奏効（CR、CRh、CRi、MLFS）に達した患者の数
時間枠：最大 6 サイクル (合計 168 日)
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最大 6 サイクル (合計 168 日)
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その他の成果指標
結果測定 |
時間枠 |
|---|---|
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FLT3 ITD および TKD が検出できなくなった患者の割合
時間枠：6 サイクルの治療中 (各 28 日間)
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6 サイクルの治療中 (各 28 日間)
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ゲノム異常またはプロテオーム異常を有する患者の数
時間枠：ベースラインから EOT まで (最大 24 サイクル、それぞれ 28 日)
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ベースラインから EOT まで (最大 24 サイクル、それぞれ 28 日)
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協力者と研究者
捜査官
- 主任研究者：Carolyn Grove, Prof、Linear Clinical Research
研究記録日
主要日程の研究
研究開始 (実際)
一次修了 (推定)
研究の完了 (推定)
試験登録日
最初に提出
QC基準を満たした最初の提出物
最初の投稿 (実際)
学習記録の更新
投稿された最後の更新 (実際)
QC基準を満たした最後の更新が送信されました
最終確認日
詳しくは
この情報は、Web サイト clinicaltrials.gov から変更なしで直接取得したものです。研究の詳細を変更、削除、または更新するリクエストがある場合は、register@clinicaltrials.gov。 までご連絡ください。 clinicaltrials.gov に変更が加えられるとすぐに、ウェブサイトでも自動的に更新されます。