Studie eskalace a rozšíření dávky k vyhodnocení bezpečnosti, PK, PD a účinnosti ZE46-0134 u dospělých s recidivou mutovaného FLT3 nebo refrakterní akutní myeloidní leukémií

Kritéria pro zařazení:

• 1. Před jakýmikoli postupy souvisejícími se studií (včetně případného stažení zakázaných léků) je nutné získat písemný informovaný souhlas od pacienta nebo jeho zákonného zástupce.

  2. Pacientovi je v době získání informovaného souhlasu ≥18 let. 3. Pacient je refrakterní nebo relabující po léčbě AML první linie (s HSCT nebo bez ní).

  4. Pacient musí mít potvrzenou mutaci FLT3 ITD, TKD nebo ITD-F691L zdokumentovanou během posledních 90 dnů v nepřítomnosti léčby nebo během období screeningu 28 dnů) před podáním studovaného léku na C1D1, pokud byla terapie podána.

  5. Pacienti museli být již dříve léčeni gilteritinibem, aniž by se jim nepodařilo zastavit progresi onemocnění, nebo podle názoru zkoušejícího nesplňovali kritéria pro léčbu gilteritinibem, nebo se rozhodli nepodstoupit léčbu gilteritinibem ze sociálních důvodů.

  6. Podle názoru zkoušejícího mají pacienti předpokládanou délku života nejméně 3 měsíce.

  7. Pacient má výkonnostní stav Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) ≤2.

  8. Pacient musí splňovat následující kritéria uvedená v klinických laboratorních testech:

  A. Sérová aspartátaminotransferáza (AST) a alaninaminotransferáza (ALT) ≤2,5 × horní hranice normy (ULN) b. Celkový bilirubin v séru ≤ 1,5 × ULN, pokud není způsoben Gilbertovou chorobou c. Odhadovaná rychlost glomerulární filtrace (eGFR) >50 ml/min, jak byla vypočtena pomocí rovnice Modifikace stravy u onemocnění ledvin.

  9. Pacientky:

  A. Je-li potenciál pro plodnost, tj. chirurgicky sterilizovaný (hysterektomie, bilaterální salpingektomie, bilaterální ooforektomie) alespoň 6 týdnů před screeningovou návštěvou nebo po menopauze (kde je postmenopauza definována jako žádná menstruace po dobu 12 měsíců bez alternativní lékařské příčiny a stimulace folikulů hladina hormonu (FSH) v souladu s postmenopauzálním stavem podle místních laboratorních pokynů), nebo b. Pokud je v plodném věku, musí: i. Mějte negativní těhotenský test v séru při screeningové návštěvě a těhotenský test z moči při přijetí na kliniku 1. den.

ii. Souhlasíte s tím, že se nepokusíte otěhotnět nebo darovat vajíčka od podpisu formuláře souhlasu do alespoň 45 dnů po poslední dávce studovaného léku.

iii. souhlasit s používáním adekvátní antikoncepce (definované jako používání kondomu mužským partnerem v kombinaci s používáním vysoce účinné metody antikoncepce ze Screeningu po dobu alespoň 45 dnů po poslední dávce studovaného léku, ne-li výhradně ve vztahu mezi osobami stejného pohlaví nebo abstinent jako angažovaný životní styl).

10. Mužští pacienti a jejich manželky/partnerky, které jsou v plodném věku, musí souhlasit s používáním vysoce účinné antikoncepce skládající se ze 2 forem antikoncepce (alespoň 1 z nich musí být bariérová metoda) počínaje screeningem a pokračovat po celou dobu studie a po dobu 45 dnů po posledním podání studovaného léku. Mužský pacient nesmí darovat spermie počínaje screeningem a během období studie a po dobu 45 dnů po posledním podání studovaného léku.

Kritéria vyloučení:

1. Před jakýmikoli postupy souvisejícími se studií (včetně případného stažení zakázaných léků) je nutné získat písemný informovaný souhlas od pacienta nebo jeho zákonného zástupce.
2. V době získání informovaného souhlasu je pacientovi ≥18 let.
3. Pacient je refrakterní na léčbu AML první linie nebo po ní relabuje (s HSCT nebo bez ní).
4. Pacient musí mít potvrzenou mutaci FLT3 ITD, TKD nebo ITD-F691L zdokumentovanou během posledních 90 dnů v nepřítomnosti léčby nebo během období screeningu 28 dnů) před podáním studovaného léku na C1D1, pokud byla terapie podána.
5. Pacienti museli být již dříve léčeni gilteritinibem, aniž by se jim nepodařilo zastavit progresi onemocnění, nebo podle názoru zkoušejícího nesplňovali kritéria pro léčbu gilteritinibem, nebo se rozhodli, že se ze sociálních důvodů nebudou léčit gilteritinibem.
6. Pacienti mají podle názoru zkoušejícího očekávanou délku života nejméně 3 měsíce.
7. Pacient má výkonnostní stav Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) ≤2.

8. Pacient musí splňovat následující kritéria uvedená v klinických laboratorních testech:

   1. Sérová aspartátaminotransferáza (AST) a alaninaminotransferáza (ALT) ≤ 2,5 × horní hranice normy (ULN)
   2. Celkový bilirubin v séru ≤ 1,5 × ULN, pokud není způsoben Gilbertovou chorobou
   3. Odhadovaná rychlost glomerulární filtrace (eGFR) >50 ml/min, jak byla vypočtena pomocí rovnice Modifikace stravy u onemocnění ledvin.

9. Pacientky:

   1. Je-li potenciál pro plodnost, tj. chirurgicky sterilizovaný (hysterektomie, bilaterální salpingektomie, bilaterální ooforektomie) alespoň 6 týdnů před screeningovou návštěvou nebo po menopauze (kde je postmenopauza definována jako žádná menstruace po dobu 12 měsíců bez alternativní lékařské příčiny a stimulace folikulů hladina hormonu (FSH) v souladu s postmenopauzálním stavem podle místních laboratorních pokynů), nebo
   2. Pokud jste v plodném věku, musí:

   i. Mějte negativní těhotenský test v séru při screeningové návštěvě a těhotenský test z moči při přijetí na kliniku 1. den.

   ii. Souhlasíte s tím, že se nepokusíte otěhotnět nebo darovat vajíčka od podpisu formuláře souhlasu do alespoň 45 dnů po poslední dávce studovaného léku.

   iii. souhlasit s používáním adekvátní antikoncepce (definované jako používání kondomu mužským partnerem v kombinaci s používáním vysoce účinné metody antikoncepce ze Screeningu po dobu alespoň 45 dnů po poslední dávce studovaného léku, ne-li výhradně ve vztahu mezi osobami stejného pohlaví nebo abstinent jako angažovaný životní styl).

10. Pacienti mužského pohlaví a jejich manželky/partnerky, které jsou v plodném věku, musí souhlasit s používáním vysoce účinné antikoncepce skládající se ze 2 forem antikoncepce (alespoň 1 z nich musí být bariérová) počínaje screeningem a pokračovat po celou dobu studie a po dobu 45 let. dnů po posledním podání studovaného léku. Mužský pacient nesmí darovat spermie počínaje screeningem a během období studie a po dobu 45 dnů po posledním podání studovaného léku.

Kritéria vyloučení

1. Diagnóza izolovaného myeloidního sarkomu (to znamená, že pacienti musí mít postižení krve nebo kostní dřeně s AML)
2. Akutní promyelocytární leukémie (FAB M3)
3. Aktivní postižení centrálního nervového systému (CNS) AML
4. Klinické příznaky/symptomy leukostázy vyžadující urgentní léčbu
5. Známá aktivní infekce virem lidské imunodeficience (HIV), hepatitidou B nebo hepatitidou C. Pacienti s anamnézou pozitivní sérologie na hepatitidu B nebo C vyžadují negativní test polymerázové řetězové reakce (PCR), aby mohli zahájit léčbu
6. Diseminovaná intravaskulární koagulopatie s aktivním, nezvladatelným krvácením nebo známkami trombózy.
7. Pacienti, kteří dostali zkoumanou látku (pro jakoukoli indikaci) během 5 poločasů této látky; pokud poločas léčiva není znám, pacienti musí počkat 1 týden před první dávkou studijní léčby. Vyšetřovací činidlo je takové, pro které neexistuje žádná schválená indikace místním regulačním úřadem.
8. Systémová antineoplastická léčba během 5 poločasů nebo radiační terapie během 1 týdne před zahájením protokolu s výjimkou hydroxyurey, která je povolena ke kontrole počtu bílých krvinek.
9. Pacientky, které jsou těhotné nebo kojící
10. Pacienti s psychologickými, rodinnými, sociálními nebo geografickými faktory, jiným významným zdravotním stavem, laboratorními abnormalitami, které jim jinak brání udělit informovaný souhlas podle protokolu, mohou potenciálně bránit dodržování studijní léčby a sledování nebo by mohly zmást interpretaci výsledků studie.
11. Vyloučeni budou pacienti s následujícími chorobami: nekontrolované interkurentní onemocnění včetně, ale bez omezení, symptomatického městnavého srdečního selhání, nestabilní anginy pectoris, závažné srdeční arytmie, infarktu myokardu se známkami reziduálních abnormalit během 6 měsíců před zařazením do studie (troponin (pravidelný nebo vysoký citlivost) samotný únik není zahrnut, pokud není žádná reziduální dysfunkce), srdeční selhání třídy III nebo IV podle New York Heart Association (NYHA), těžké nekontrolované ventrikulární arytmie nebo elektrokardiografický důkaz akutní ischemie nebo abnormality aktivního převodního systému. Pacienti s lékařskými komorbiditami, které budou bránit hodnocení bezpečnosti kombinace, by neměli být zařazeni.
12. Infekce je běžným rysem AML, pacienti s aktivní infekcí se mohou zapsat za předpokladu, že podle názoru zkoušejícího je infekce pod kontrolou. Pacienti s nekontrolovanou infekcí nesmí být zařazeni, dokud není infekce léčena a není pod kontrolou.